慢性肾脏病患者并发蛋白质-能量消耗的诊治进展

张歆琦 于文华 史应进

【摘要】 近年来，虽然慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）在治疗手段上取得了一定的成果，但蛋白质-能量消耗（protein-energy wasting，PEW）在CKD患者尤其是终末期肾脏病（ESRD）患者中仍然广泛存在。目前PEW发病机制未完全明确，可能与食欲调节中枢抑制、蛋白质分解代谢增强、内分泌功能紊乱、营养物质透析时丢失有关。作为患者身心健康的拦路石，其与患者预后不良密不可分，极大地提升了患者的住院率以及病死率。所以选择合适的干预措施尤为重要，本文就近年来PEW干预措施的研究进展展开综述。

【关键词】 慢性肾脏病 蛋白质-能量消耗 干预措施

Progress in Diagnosis and Treatment of Protein-energy Wasting in Patients with Chronic Kidney Disease/ZHANG Xinqi， YU Wenhua， SHI Yingjin. //Medical Innovation of China， 2020， 17（13）： -163

[Abstract] In recent years， although chronic kidney disease （CKD） has made some achievements in the treatment， but protein-energy wasting （PEW） is still widely available for patients with CKD， especially for those with end-stage kidney disease （ESRD）. The pathogenesis of PEW is not completely clear， which may be related to inhibition of appetite regulation center， enhancement of protein catabolism， endocrine dysfunction， and loss of nutrients during dialysis. As a roadblock to patients physical and mental health， it is closely related to poor prognosis of patients， which greatly influences the rate of hospitalization and mortality of patients.So choosing appropriate interventions is particularly important.This paper reviews the recent progress of PEW interventions.

[Key words] Chronic kidney disease Protein-energy wasting Interventions

First-authors address： Baotou Medical College， Inner Mongolia University of Science & Technology， Baotou 014010， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.13.040

一項国内的横断面调查研究显示，我国慢性肾脏病总患病率可达10.2%～11.3%，且仍在逐年递增，这在人口基数庞大的我国影响不容小觑[1]。而20%～25%早期到中期的CKD患者会出现营养及代谢紊乱等问题，这一问题在终末期肾脏病（ESRD）患者中体现更为显著，可达75%[2]。为了描述患者的消瘦、营养供给不足及微炎症等病理状态，国际肾营养与代谢学会（ISRNM）首次提出的一个相关术语—蛋白质-能量消耗（PEW），是指CKD患者发生的多种营养代谢和分解性改变，研究表明蛋白质-能量消耗不仅与营养摄取不足与丢失过多相关，还与应激反应、高代谢状态、炎症反应、酸中毒、透析过程中失血及电解质、蛋白等营养物质的丢失关系紧密[3]。正是由于其发病原因的多样性、复杂性、长期性导致CKD患者的住院率和病死率久居不下，降低了患者生存质量[4]，所以及早诊断、积极治疗对并发PEW的CKD患者尤为重要。

1 PEW的诊断标准

国际肾脏营养与代谢学会（ISRNM）建议使用四种指标诊断PEW，包括：血清化学指标、身体质量、肌肉质量和饮食摄入量。如果存在三个特征（人血白蛋白水平低、体重下降和肌肉质量下降），就可对PEW进行诊断[3]。但是上述监测手法在临床应用中较为繁琐，所以目前临床中应用了许多替代的评价方法，比如营养不良炎症评分（MIS）、改良定量整体主观评估（MQSGA）、营养风险筛查2002（NRS 2002）、生物电阻抗法（BIA）等。每种方法有各自的优点，也有各自的局限性，且目前并没有哪种指标及方法能够单独准确的监测患者的营养情况，所以需要有经验的医生根据患者的年龄、病程、状态等实际情况选择合适的方法，早期对PEW进行识别。

2 CKD患者并PEW的治疗及预防策略

2.1 低蛋白饮食（LPD）及酮酸治疗 蛋白质的摄入限制是CKD患者饮食治疗的核心问题。我国CKD3-5期的非透析患者营养构成不合理，总蛋白摄入量超标，而优质蛋白比例偏低[5]。ISRNM发表的共识建议，对于病情相对平稳的CKD3-5期的未透析患者，蛋白质的摄入量为0.6～0.8 g/（kg·d），当并发急性病时可以适当增加到1.0 g/（kg·d）;对于血液透析以及腹膜透析的患者而言，由于蛋白质丢失量的增加，每日蛋白质摄取量应大于1.2 g/kg[4]。甚至有学者建议CKD4-5期的患者在病情允许时可以进行补充酮酸和必需氨基酸的极低蛋白饮食0.3～0.4 g/（kg·d），即酮酸治疗[6]。相比高蛋白饮食而言，低膳食蛋白饮食可以改善肾小球高过滤状态，通过降低肾小球的过度灌注来保护残余肾功能，降低残存的肾单位的工作负荷，从而减少肾小球的损伤并降低蛋白尿，改善矿物质骨病，防止代谢性酸中毒的发生[7]。低蛋白饮食的好处显而易见，但并不是没有限制，盲目降低蛋白的摄入量会加重患者的营养不良，此时酮酸治疗就显得尤为重要。既往研究发现，复合酮酸能有效改善患者营养状况，维持钙磷代谢平衡，减少炎症反应[8]。CKD大鼠低蛋白饮食模型研究结果显示，酮酸可能通过抑制肌肉中的泛素蛋白酶体系和半胱氨酸蛋白酶-3依赖性凋亡的激活，上调Wnt7a/Akt/p70S6K信号通路，从而提高肌肉质量，减少PEW的发生[9]。所以专家建议，当患者肾小球滤过率大于44 mL/（min·1.73 m2）时，并不需要进行酮酸饮食，而当患者进入CKD3b期时则强烈建议使用[10]。由此可见，酮酸治疗作为对低蛋白饮食的补充加强，对改善慢性肾脏病患者的营养状态及肾功能的保护优势显著，但由于患者自身的不认可及依从性差使得效果大打折扣。所以应提高医患双方人员的认识，并密切监测营养指标，观察患者状态，同时对于饮食不能供应所需营养的患者，可通过服用营养剂或肠内营养、肠外营养等方式进行补充。

2.2 反向流行病学现象与体重控制 在普通人群中，肥胖与心血管疾病风险（cardiovascular disease，CVD）增加和生存率降低有关，然而奇怪的是，笔者发现在终末期肾病（ESRD）患者中偏高的身体质量指数（body mass index，BMI）与更好的存活率有着矛盾的联系，表现为在一定范围内体重指数（BMI）越低，生存率越差，而当BMI值为超重或肥胖时似乎与更好的生存率相关，称这种现象为“反流行病学现象”或“肥胖悖论”[11-12]。美国学者对45万例肾小球滤过率（estimated glomerular filtration，eGFR）小于60 mL/（min·1.73 m2）的退伍军人进行了回顾性分析，研究发现BMI分类与患者死亡率呈U型相关，其中BMI小于25 kg/m2与患者预后较差有关，但与CKD严重程度无关;BMI大于35 kg/m2与早期CKD患者预后差有关，但当患者eGFR小于30 mL/（min·1.73 m2）时这种关联减弱;而BMI在30～35 kg/m2组的校正死亡率最低，也就是说超重和轻度肥胖的患者总体死亡率最低[13]。有一问题不可忽视，若超重的终末期肾脏病患者存活时间足够长的话，他们就有可能患上更多的心血管疾病，所以笔者考虑短时间内高BMI可能提高生存率，而生存期足够长的患者在长期随访中可能产生有害影响[14]。这就要求医生在制定营养干预方案时考虑患者肾脏病的分期以及患者整体状态，对透析时间尚短，整体状况较好的CKD早期的患者，可以将超重或轻度肥胖水平制定为其体重控制的目标，当CKD早期患者达到重度肥胖水平时，必须对体重指数进行积极地控制，但是当患者进入到CKD4-5期時，适当放宽标准可能对结局有利。目前对于肥胖悖论的研究处于初级阶段，其病因、机制及组成仍不清晰，且由于个体、环境及治疗方面的差异等原因，患者的死亡率仍居高不下，长期的纵向研究难以进行，需要进一步研究探讨。

2.3 纠正代谢性酸中毒 作为进展性CKD患者常见的并发症之一，代谢性酸中毒可以上调泛素蛋白酶体系基因转录，显著增加CKD患者支链氨基酸的降解，进而增加CKD患者肌肉蛋白分解，导致肌萎缩的发生[15]。所以纠酸治疗必不可少，目前的临床指南建议当CKD患者血清总二氧化碳低于22 mmol/L时，可以补充碱剂纠酸治疗[16]。文献[17]报道62例CKD患者[肌酐清除率15～30 mL/（min·1.73 m2），

血清碳酸氢钠16～20 mmol/L]口服碳酸氢钠2年后，相比标准治疗的对照组，BMI从24.8（23.7～25.8）kg/m2增加到26.3（25.0～27.5）kg/m2，差异有统计学意义（P<0.05）;而白蛋白水平明显高于对照组，并且发现治疗组肌酐清除率下降幅度显著低于对照组（1.88 vs 5.93） mL/（min·1.73 m2）。上述结果提示添加碳酸氢钠后，CKD患者营养状况得到明显改善，并且延缓肾功能进展。近些年来的研究显示，从根源降低饮食酸负荷，并增加碱性食物的补充同样可以使患者受益（如水果、蔬菜），但是要警惕出现高钾血症[18]。目前对CKD患者酸中毒的诊治仍停留在初级阶段，许多患者在实验室结果无变化前，就已经有酸潴留的出现，所以仍需寻找更为精准的方法和更为有效的治疗方案。

2.4 改善微炎症状态 肾纤维化是所有肾脏疾病进展至ESRD的共同通路，而炎症反应是促进CKD患者肾间质纤维化和细胞损伤的重要机制，总的来说，CKD患者由于自身清除功能减退、氧化应激反应、脂质代谢异常、透析相关因素等原因持续存在着微炎症状态，同时由于肾脏功能恶化，使得IL-6和TNF-α大量释放，促进炎症-氧化应激循环的核因子NF-κB表达，抑制肌肉蛋白合成[19]，从而进一步加速患者出现PEW、贫血等并发症加快CKD疾病进展。可见微炎症状态在CKD疾病的进展中起关键作用，炎症因子表达水平的高低与患者的预后息息相关[20]。目前改善微炎症状态的常用的药物主要包括ACEI及ARB类药物、抗氧化剂（如维生素C）、他汀类药物、非甾消炎药等。ACEI及ARB类药物可以阻断炎性因子产生的通路，减少AngⅡ所致的促炎及纤维化作用[21]。有研究报道，血液透析患者服用ACEI类药物8周后发现C-反应蛋白由6.2 mg/L降至3.5 mg/L[22]。国外有学者发现，服用维生素C或维生素C联合维生素E可使血清IL-1、IL-2、IL-6、IL-8水平降低（P<0.05），且联合治疗组抑制炎症反应的效果更好（P<0.05）[23]。类似研究发现服用阿司匹林（100 mg/d）可以降低透析患者IL-8、TNF-α、CRP、IL-1β、IL-6等炎症因子水平[24]。目前对于抗炎治疗的时机及是否应该予以抗感染治疗并没有统一的共识指导临床应用，所以未来需要对此进行长程观察研究。

2.5 改良透析治疗 目前，ESRD患者最主要的替代治疗方式为维持性血液透析，但常规透析治疗同时又是一把双刃剑，在改善预后、延长生存期的同时，又可能会导致患者出现PEW、心脑血管意外、代谢紊乱等并发症。所以目前笔者采用不同的透析方式单独或者联合使用改善患者透析相关性营养不良。研究发现，在改善患者微炎症及营养状况方面，高通量血液透析（HFHD）明显优于低通量常规透析（HD）。陈伟等[25]对四川某医院46例患者进行观察研究，在进行12周规律透析后发现，相比治疗前HFHD组身体质量指数、总蛋白、白蛋白水平均明显升高，炎性标志物（如hs-CRP、IL-6、TNF-α）水平均较前明显降低，差异有统计学意义（P<0.05），而HD组炎症指标较治疗前稍增高，营养指标有所下降，但差异无统计学意义（P>0.05）。考虑原因与血液成分接触生物相容性差的低通量透析膜后触发炎性物质释放引起微炎症状态，从而导致的营养不良有关。也有研究表明，相比单纯血液透析（HD），血液透析联合血液灌流可提高尿毒症患者的透析效率，减少脂质代谢紊乱，延缓动脉粥样硬化的形成[26]。国外研究发现，家庭血液透析因其可以进行高质量、长时间、频繁的透析从而降低患者死亡率[27]。以上透析方式研究的局限性在于样本量较少，研究时间尚短，是否能长期、持续改善透析患者营养参数结论不明确，但仍有较好的应用前景，可以根据患者的经济水平、身体状况等实际情况选择，并且可以同时实行“联合饮食透析计划”（即透析患者在非透析日补充LPD及补充酮酸的VLPD营养治疗方式），协同提高患者生存质量。

3 小结

降低CKD患者PEW的发病率一直是慢性肾病领域研究的热点问题，CKD患者中普遍存在PEW，但对于早期筛选及随访PEW仍缺乏单一指标或工具，使得临床中患者并没有得到及时的干预。对于并发PEW的CKD患者，在实际工作中应该深入研究做到及早诊断、积极治疗，根据患者的实际情况，选择恰当的干预措施，进行个体化综合性治疗，同时加大力度培养肾病专业方面的营养师，提高医护人员的认识水平，这样对患者生存质量的改善具有相当重要的意义。

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（收稿日期：2019-09-23） （本文編辑：周亚杰）