抗结核药物所致药物性肝损害的临床分析

刘国华

[摘要] 目的 探讨抗结核药物所致药物性肝损害的临床特点。 方法 选择我院2018年1月～2019年7月收治的60例抗结核药物使用患者作为本次研究入组对象，回顾性分析患者抗结核药物后出现药物性肝损害的情况。 结果 不同性别结核患者抗结核药物所致药物性肝损害情况男性结核患者肝损害发生率为8.82%（3/34），女性结核患者肝损害发生率为11.54%（3/26）。男女性别间抗结核药物所致药物性肝损害发病率无明显差异（P>0.05）。不同年龄段结核患者抗结核药物所致药物性肝损害情况中，60岁以下结核患者肝损害发生率为5.56%（2/36），60岁或以上结核患者肝损害发生率为16.67%（4/24）。不同年龄段间抗结核药物所致药物性肝损害发病率差异有统计学意义（P<0.05）。60岁以下年龄患者ALT、AST、T-BIL、γ-GT、ALB等指标优于60岁或以上年龄患者，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 抗结核药物所致药物性肝损害发病率较高，老年人高发，密切定期检测早期诊断和治疗药物性肝损害，防止肝功能进一步恶化。

[关键词] 抗结核药物;药物性;肝损害;肝功能检查;预防

[中图分类号] R575          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）10-0107-03

[Abstract] Objective To explore the clinical characteristics of drug-induced liver damage caused by anti-tuberculosis drugs. Methods 60 patients with anti-tuberculosis drugs admitted to our hospital from January 2018 to July 2019 were selected as the study subjects. The drug-induced liver damage after anti-tuberculosis drugs was retrospectively analyzed. Results The distribution of drug-induced liver damage caused by anti-tuberculosis drugs in different sex： the incidence in male was 8.82%（3/34） and 11.54%（3/26） in female， and there was no significant difference in the incidence between male and female（P>0.05）. The distribution of drug-induced liver damage caused by anti-tuberculosis drugs in different age group： the incidence of liver damage in tuberculosis patients under 60 years was 5.56%（2/36）， and 16.67%（4/24） in 60 years or older patients， and there was a statistically significant difference in the incidence between different age groups（P<0.05）. The alanine aminotransferase（ALT）， aspartate aminotransferase（AST） total bilirubin（T-BIL）， γ-glutamyl transpeptidase（γ-GT）， albumin（ALB） and other indicators of patients under 60 years were better than those of patients over 60 years， and the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion The incidence of drug-induced liver damage caused by anti-tuberculosis drugs is high， particularly in elderly patients. It is necessary to carry out early diagnosis and treatment of drug-induced liver damage to prevent further deterioration of liver function.

[Key words] Anti-tuberculosis drugs; Drug properties; Liver damage; Liver function tests; Prevention

結核病是严重的公共卫生问题，死亡率高，严重影响患者的生活质量[1]。结核病是主要由结核分枝杆菌感染导致的疾病[2]。肺结核是最常见的结核病类型[3]。结核病的治疗手段主要为药物治疗，通过抑制结核分枝杆菌的生长繁殖从而控制疾病，避免组织器官的进一步损害[4]。早期、规范、长效、适量、联合是抗结核药物治疗的原则，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等是临床常用的治疗结核病的药物，治疗效果较好，然而在控制结核疾病的同时存在一定程度的肝脏损害，容易导致相关药物不良反应，降低临床患者药物治疗的依从性[5]。本研究选择我院2018年1月～2019年7月收治的60例抗结核药物使用患者作为本次研究入组对象，回顾性分析患者抗结核药物后出现药物性肝损害的情况，探讨抗结核药物所致药物性肝损害，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入我院2018年1月～2019年7月收治的60例抗结核药物使用患者作为本次研究组，其中男34例，女26例，患者年龄21～72岁，平均（43.9±5.3）岁，60岁以下患者36例，60岁或以上患者24例。患者病程1～4年，平均（1.7±0.4）年。

1.2 纳入与排除标准

（1）患者临床上确诊为结核病，符合结核病诊断标准，病历资料齐全。（2）患者签署本研究知情同意书，愿意承担相关风险并同意积极配合相关药物治疗及其他研究工作。排除标准：（1）合并急性严重的心脏器质性疾病如心肌梗死者。（2）合并获得性免疫缺陷综合征或其他具有高度传染性的传染性疾病者。（3）合并精神分裂症、重度抑郁、重度躁狂等严重精神障碍性疾病难以配合检查工作者。（4）妊娠期或哺乳期者。（5）合并肺癌、肝癌、结直肠癌等肿瘤性疾病者。

1.3 方法

所有入组患者均进行抗结核药物治疗，治疗方案采用标准2HRZE/4HR，所有患者治疗4周后进行肝功能检测。于清晨抽取患者3 mL静脉血，差速离心后获取血清并检测肝功能指标。定义连续监测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）>1倍正常值上限和（或）总胆红素>1倍;或单次检测血清ALT>2倍或总胆红素>2倍为存在肝功能损害[6]。

1.4 统计学分析

数据分析采用SPSS19.0统计软件进行，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05表示有显著性统计学差异。

2 结果

2.1 不同基线资料患者抗结核药物所致药物性肝损害情况

男性结核患者肝损害发生率为8.82%（3/34），女性结核患者肝损害发生率为11.54%（3/26）。男女性别间抗结核药物所致药物性肝损害发病率无明显差异（P>0.05）。见表1。

2.2 不同年龄段抗结核药物药物肝损害情况

60岁以下结核患者肝损害发生率为5.56%（2/36），60岁或以上结核患者肝损害发生率为16.67%（4/24）。不同年龄段间抗结核药物所致药物性肝损害发病率差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 不同年龄段生化指标比较

60岁以下年龄患者ALT、AST、T-BIL、γ-GT、ALB等指标优于60岁或以上年龄患者，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

结核病是临床常见的传染性疾病，对人群健康危害较大。虽然及时的诊断并采取药物治疗可以有效控制结核病，但是抗结核药物肝脏毒性较大，容易因为药物或药物代谢产物导致肝细胞损害。药物性肝损害的病理过程主要表现为超敏反应，这种反应的强度具有药物剂量依赖性，容易出现蓄积效应。同时药物性肝损害的敏感程度与遗传因素有关。本研究选择我院2018年1月～2019年7月收治的60例抗结核药物使用患者作为本次研究入组对象，回顾性分析患者抗结核药物后出现药物性肝损害的情况。结果显示，不同性别结核患者抗结核药物所致药物性肝损害情况男性结核患者肝损害发生率为8.82%（3/34），女性结核患者肝损害发生率为11.54%（3/26）。男女性别间抗结核药物所致药物性肝损害发病率无明显差异（P>0.05）。不同年龄段结核患者抗结核药物所致药物性肝损害情况中，60岁以下结核患者肝损害发生率为5.56%（2/36），60岁或以上结核患者肝损害发生率为16.67%（4/24）。不同年龄段间抗结核药物所致药物性肝损害发病率差异有统计学意义（P<0.05）。这与相关研究结果相似。其研究结果表明，男女性肺结核患者肝损害发生情况无明显差异。60岁以上年龄组发生率17.3%高于15～30岁组10.1%。因而年龄是影响抗结核药物导致肝损害的重要因素。分析原因主要为：老年患者由于机体器官功能退化、降解药物的能力降低，因而容易导致抗结核药物或抗结核药物代谢产物蓄积导致一系列药物相关毒性[7]。患者出现肝功能损害后常常出现食欲减退、恶心、呕吐等症状[8]。研究表明免疫机制是抗结核药物肝损害的重要机制，可以呈现为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型变态反应，通过多种途径导致肝功能损害[9]。免疫反应通过免疫炎症因子招募炎性细胞，通过炎症反应对肝细胞产生杀伤作用。常用的抗结核药物异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等均可引起免疫性肝损伤。非免疫机制的肝脏损害主要由药物在肝脏的代谢引起，包括直接损害和间接损害，这种损害具有量效依赖性。常用的抗结核药物异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等均可引起。例如，异烟肼通过肝细胞内微粒体酶转化成为乙酰肼，可以结合细胞蛋白并导致细胞死亡或者通过代谢产生氧自由基导致脂质过氧化，最终导致肝细胞代谢功能和排泄膽汁功能受损。利福平可以对肝脏细胞内胆红素和葡萄糖醛酸之间的结合和排泄造成一定程度的影响，引起非血结合型胆红素增高并损害色素排泄机制[10]。结核药物引起的肝损害需要定期进行检测，通过定期嘱患者返院随访进行抽血等检查可以有效了解患者肝功能情况，从而判断在抗结核药物使用的过程中肝功能损害严重程度及是否需要相关干预[11]。临床上可以使用多烯磷脂酰胆碱等护肝药物促进肝功能各种酶活力恢复，增强对药物毒物的代谢能力，减少抗结核药物相关肝脏功能损害[12-15]。

综上所述，抗结核药物所致药物性肝损害发病率较高，老年人高发，密切定期检测早期诊断和治疗药物性肝损害，防止肝功能进一步恶化。

[参考文献]

[1] 靳晓伟，李娅茹，于炎敏，等.从新密市20年学生结核病发病情况反思学校结核病防治策略的实施[J].河南预防医学杂志，2019，（10）：752-755，759.

[2] Strock Jacob，Nguyen Mai，Sherma Joseph，et al.Transfer of minilab TLC screening methods to quantitative HPTLC-Densitometry for pyrazinamide，ethambutol，isoniazid，and rifampicin in a combination tablet[J].Journal of Liquid Chromatography and Related Technologies，2015，38（9/12）：1126-1130.

[3] 蘇城，卢锦标.结核分枝杆菌感染人群的免疫干预进展[J].中国医药生物技术，2019，14（5）：453-456.

[4] Pieroni Marco，Machado Diana，Azzali Elisa，et al.Rational design and synthesis of thioridazine analogues as enhancers of the antituberculosis therapy[J].Journal of Me-dicinal Chemistry，2015，58（15）：5842-5853.

[5] 王超，郭立杰，张海丛，等.初治结核病患者预防使用保肝药物对药物性肝损伤的价值研究[J].临床误诊误治，2019，32（9）：21-26.

[6] 朱蕾，张建勇.抗结核药物性肝损害研究进展[J].江西医药，2019，54（9）：1139-1141.

[7] 田贞贞，刘永梅，刘芳，等.抗结核治疗中导致肝损伤的危险因素分析[J].解放军预防医学杂志，2019，37（9）：90-92.

[8] 方炳，钟丽铃，黄怡，等.抗结核药物所致肝损伤58例CT影像表现[J].肝脏，2019，24（3）：307-308.

[9] 龙承明，唐海云，吴伟刚，等.双环醇对抗结核药所致肝炎患者肝功能、氧化应激及免疫功能的影响[J].临床合理用药杂志，2019，12（7）：66-68.

[10] Eng Wai Soon，Hockova Dana，Spacek Petr，et al.First crystal structures of mycobacterium tuberculosis 6-Oxopurine phosphoribosyl transferase：Complexes with GMP and pyrophosphate and with acyclic nucleoside phosphonates whose prodrugs have antituberculosis activity[J]. Journal of Medicinal Chemistry，2015，58（11）：4822-4838.

[11] 武敬参，沈昊昊，吴寿全，等.GSTM1、GSTT1基因多态性与抗结核药物致肝损害的相关性研究[J].成都医学院学报，2018，13（2）：124-128，157.

[12] 陈伟杰，凌慧琪，何显科.抗结核药物性肝损害发生机制及治疗研究进展[J].内科，2017，12（5）：635-636，640.

[13] Anubala Sekar，Sekar Ramaiyan，Narayana Panguluri S，et al. A validated high-performance thin-layer chromatographic method for the determination of bioenhanced first-line antituberculosis drugs in pharmaceutical formulation[J].Journal of Planar Chromatography-Modern TLC：JPC，2015，28（1）：67-73.

[14] 邱济海，侯巍，杨亦德，等.抗结核药物所致肝损害的特点及危险因素研究[J].中国高等医学教育，2017，（1）：136-137.

[15] Guevara-Almaraz E，Hinojosa-Reyes L，Caballero-Quintero A，et al. Potential of multisyringe chromatography for the on-line monitoring of the photocatalytic degradation of antituberculosis drugs in aqueous solution[J].Chemosphere：Environmental Toxicology and Risk Assessment，2015，121：68-75.

（收稿日期：2019-11-25）