术前新辅助化疗联合洛铂术中腹腔灌注化疗对晚期卵巢癌患者VEGF、HE4水平及预后的影响

闫喜秋

[摘要] 目的 探討术前新辅助化疗联合洛铂术中腹腔灌注化疗对晚期卵巢癌患者血清血管内皮生长因子（VEGF）、人附睾蛋白4（HE4）水平及预后的影响。 方法 选取我院自2014年6月～2016年7月收治的80例晚期卵巢癌患者，按随机数字表法分为两组，各40例。观察组实施术前新辅助化疗+肿瘤细胞减灭术+洛铂术中腹腔灌注化疗+术后TP方案化疗，对照组实施常规肿瘤细胞减灭术+术后TP方案化疗，比较两组手术情况、短期疗效、血清VEGF与HE4水平变化情况，并随访1、3年生存率。 结果 观察组的手术时间、术中出血量、腹水量及住院时间均少于对照组（P<0.05）;观察组临床总有效率为80.00%，高于对照组的57.50%（P<0.05）;治疗后，观察组血清VEGF、HE4水平均较治疗前降低且低于对照组（P<0.05）;观察组3年生存率高于对照组（P<0.05）。 结论 术前新辅助化疗联合洛铂术中腹腔灌注化疗可明显缩短手术时间、减少术中出血量，提升晚期卵巢癌患者短期疗效，且有利于下调血清VEGF、HE4水平，改善预后。

[关键词] 新辅助化疗;腹腔灌注化疗;晚期;卵巢癌;VEGF;HE4

[中图分类号] R737.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）10-0004-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of preoperative neoadjuvant chemotherapy combined with lobaplatin intraperitoneal chemotherapy on serum vascular endothelial growth factor （VEGF） and human epididymis protein 4 （HE4） levels and prognosis in patients with advanced ovarian cancer. Methods Eighty patients with advanced ovarian cancer admitted to our hospital from June 2014 to July 2016 were randomLy divided into two groups， with 40 cases in each group. The observation group underwent preoperative neoadjuvant chemotherapy+cytoreductive surgery+lobaplatin intraperitoneal infusion chemotherapy and postoperative TP regimen， and the control group underwent routine cytoreductive surgery+postoperative TP regimen. The surgical condition， short-term efficacy， serum VEGF and HE4 levels between two groups were compared. And one-year and three-year survival rate was followed up. Results The operation time， intraoperative blood loss， ascites volume and hospitalization time of the observation group were less than those of the control group（P<0.05）. The total effective rate of the observation group was 80.00%， which was higher than that（57.50%） of the control group（P<0.05）. Serum VEGF and HE4 levels in the observation group after treatment were lower than those before treatment and those in the control group（P<0.05）. The three-year survival rate of the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）. Conclusion Preoperative neoadjuvant chemotherapy combined with lobaplatin intraperitoneal infusion chemotherapy can significantly shorten the operation time， reduce the amount of intraoperative blood loss. It also can improve the short-term efficacy of patients with advanced ovarian cancer， help to down-regulate serum VEGF， HE4 levels and improve prognosis.

[Key words] Neoadjuvant chemotherapy; Intraperitoneal chemotherapy; Advanced; Ovarian cancer; VEGF; HE4

卵巢癌为女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌、子宫体癌位居第三位，但病死率却高居首位[1]。卵巢癌患者早期无明显症状，约70%～75%的患者确诊时往往已处于晚期，失去最佳的治疗时机，5年生存率仅约25%～30%[2]。针对晚期卵巢癌患者，予以肿瘤细胞减灭术治疗，术后存在较高的复发、转移风险。术前新辅助化疗能够缩小原发病灶的体积，降低临床分期，有利于提高肿瘤细胞减灭术的成功率。且术中予以洛铂腹腔灌注化疗可提高腹腔组织的化疗药物浓度，能够有效杀灭肿瘤细胞，提升短期疗效。研究发现，监测血清血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、人附睾蛋白4（Human epididymal protein 4，HE4）水平有利于预测肿瘤预后，二者表达水平与肿瘤分期、淋巴结转移、复发存在相关性[3]。据此，本研究重点探讨了术前新辅助化疗联合洛铂术中腹腔灌注化疗对晚期卵巢癌患者血清VEGF、HE4水平及预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2014年6月～2016年7月收治的80例晚期卵巢癌患者作为研究对象。纳入标准：（1）病理组织学检查确诊为原发性卵巢癌，且符合《妇产科学》[4]中有关诊断标准，按国际妇产科联盟[5]分期为Ⅲc～Ⅳ期;（2）预计生存期≥3个月;（3）无化疗、手术禁忌证;（4）神智清晰，签署知情同意书。排除标准：（1）近一个月内接受过其他抗肿瘤药物治疗者;（2）合并心、肝、肾、肺功能不全及造血系统、内分泌系统严重疾病者;（3）合并其他恶性肿瘤及传染性疾病者;（4）妊娠期或哺乳期妇女。按随机数字表法分为观察组与对照组两组，各40例。对照组中，年龄40～70岁，平均（51.48±6.10）岁;病理分型：浆液性乳头状腺癌21例、黏液性腺癌8例、混合性上皮癌5例、透明细胞癌3例、其他3例;分期：Ⅲc期23例、Ⅳ期17例。观察组中，年龄40～68岁，平均（51.57±6.18）岁;病理分型：浆液性乳头状腺癌22例、黏液性腺癌10例、混合性上皮癌4例、透明细胞癌2例、其他2例;分期：Ⅲc期24例、Ⅳ期16例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

观察组：实施术前新辅助化疗+肿瘤细胞减灭术+洛铂术中腹腔灌注化疗+术后TP方案化疗：术前新辅助化疗采用紫杉醇（上海上药新亚药业有限公司，国药准字H20113538，规格5 mL：30 mg）150 mg/m2+顺铂（广东岭南制药有限公司，国药准字H20183341，规格10 mL：10 mg）70 mg/m2，即TP方案化疗，28 d为一个周期，化疗2～3个周期，待患者各项检查正常后进行肿瘤细胞减灭术，术中关腹前给予洛铂（海南长安国际制药有限公司，国药准字H20080359，规格10 mg）30 mg/m2腹腔内灌注化疗，术后继续予以TP方案化疗，化疗6～8个周期。对照组：实施常规肿瘤细胞减灭术+术后TP方案化疗，化疗6～8个周期。

1.3 观察指标

1.3.1 手术情况  记录两组手术时间、术中出血量、腹水量及住院时间。

1.3.2 疗效评定标准[6]  完全缓解：肿瘤消失，且维持时间≥4周;部分缓解：肿瘤体积缩小≥50%，且未见新发病灶，并维持时间≥4周;稳定：肿瘤体积缩小<50%，或增大<25%，无新病灶出现，维持时间≥4周;进展：肿瘤体积增大≥25%，或出现新病灶。总有效率=完全缓解率+部分缓解率。

1.3.3 血清VEGF、HE4水平检测  治疗前后，采集两组空腹外周静脉血3 mL，以离心半径为8 cm，转速为3000 r/min离心8 min，取血清，采用酶联免疫吸附法测定VEGF、HE4水平，检测过程参照试剂盒（购自美国R&D公司）说明书进行。

1.3.4 生存率  随访3年，统计1年、3年生存率。

1.4 统计学方法

本次研究所得数据使用SPSS23.0统计学软件分析，计量资料以（x±s）表示，行t检验，计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组手术情况比较

观察组手术时间、术中出血量、腹水量及住院时间均少于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组临床疗效比较

观察组临床总有效率为80.00%，高于对照组的57.50%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组血清VEGF、HE4水平比较

治疗后，两组血清VEGF、HE4水平均较治疗前降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组生存率比较

观察组1年生存率为87.50%（35/40），对照组1年生存率为72.50%（29/40），两组1年生存率比较，差异无统计学意义（χ2=2.813，P=0.094）。观察组3年生存率为70.00%（28/40），对照组3年生存率为47.50%（19/40），两组3年生存率比较，差异有统计学意义（χ2=4.178，P=0.041），观察组高于对照组。

3 討论

早期发现及诊断困难使卵巢癌患者确诊时大多已属晚期，常伴有广泛的盆腹腔肿瘤细胞扩散，邻近组织浸润严重，即便给予肿瘤细胞减灭术亦难以达到满意的减灭程度，有报道显示，晚期卵巢癌初次手术治疗的满意率仅约30%，故而预后较差[7]。鉴于二次手术会给患者机体带来创伤，临床应追求一次手术达标以避免二次手术的开展，术前新辅助化疗便是在此种背景下逐渐发展而来。

术前新辅助化疗也称先期化疗，是指在肿瘤减灭术前给予以铂类化疗药物（TP化疗方案即属此类）为基础进行系统化疗，其可减少肿瘤的体积，有效杀灭病灶周围的转移灶，降低临床分期，由此减少了肿瘤细胞减灭术的难度，亦提高了切除率[8]。同时，术前化疗能够抑制癌细胞的扩散能力，使之处于一种“休眠状态”，由此减少了术中医源性扩散的风险，降低了术后复发的风险。此外，术前新辅助化疗期间能够为患者争取足够的时间改善全身机体状态，有利于提高患者手术耐受能力，增加手术安全性[9]。术中腹腔灌注化疗属于一种选择性区域化疗，相较于静脉给药，腹腔给药能够使盆腹腔局部药物浓度显著升高，是前者的10～15倍，可最大限度地对靶器官发挥抗肿瘤效应，且无明显局部毒副反应。本研究结果显示，观察组的手术时间、术中出血量、腹水量及住院时间均少于对照组，且临床总有效率为80.00%，高于对照组的57.50%，该结果基本与既往文献[10]报道一致。表明术前新辅助化疗联合洛铂术中腹腔灌注化疗可明显缩短手术时间、减少术中出血量，提升晚期卵巢癌患者的短期疗效。

研究发现，肿瘤新生血管在卵巢恶性肿瘤的生长、浸润、转移过程中发挥了重要作用[11]。VEGF作为一种血管内皮生长因子，可促进血管内皮增生，引起肿瘤新生血管生成，且可增加肿瘤血管通透性，造成癌细胞浸润能力增强。魏华芳等[12]的研究证实，VEGF水平在卵巢癌患者血清中呈高表达状态，且与肿瘤的分期、分化程度、淋巴结转移、复发具有相关性，可作为判断预后的有效指标。HE4是新型肿瘤标志物之一，研究证实，HE4在卵巢癌患者血清中异常升高，且与肿瘤分期、淋巴结转移存在密切关联，亦可作为预测预后的敏感指标[13]。另有研究证实，VEGF、HE4术后血清表达含量与手术切除率及其预后呈负相关，二者表达越低，预示着肿瘤细胞减灭术的切除率越高;而高表达则意味着切除率不理想，术后进展、复发的风险亦增加，即预示着不良的预后[14-15]。此次研究结果显示，治疗后，观察组血清VEGF、HE4水平均较治疗前降低且低于对照组，且本研究随访1年、3年生存率发现，虽然两组1年生存率差异无统计学意义，但观察组3年生存率高于对照组。表明新辅助化疗联合洛铂术中腹腔灌注更能改善晚期卵巢癌患者的预后。究其原因，洛铂术中腹腔灌注后，药物不但能够通过渗透、扩散作用直接对肿瘤细胞发挥杀伤作用，使靶器官肿瘤负荷减少，而且能够通过毛细淋巴管、毛细血管进入腹膜后淋巴结及肝脏，对可能存在的转移灶肿瘤细胞起到明显的杀伤作用，进而能够提高整体抗肿瘤效应，减少肿瘤负荷，因而使观察组血清VEGF、HE4表达含量下降幅度更明显，预后更佳[16-19]。

综上所述，术前新辅助化疗联合洛铂术中腹腔灌注化疗可明显缩短手术时间、减少术中出血量，提升晚期卵巢癌患者短期疗效，且有利于下调血清VEGF、HE4水平，改善预后，对提高患者生存质量及延长3年生存率均有重要价值，但能否切实提高该类患者的5年生存率，今后仍需进一步跟踪随访。

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（收稿日期：2019-09-29）