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一例速发型肝素诱导的血小板减少症患者的病例分析

2020-06-08褚燕琦闫素英

实用药物与临床 2020年1期
关键词:曲班阿加肝素

王 可,褚燕琦,赵 雯,闫素英*

0 引言

肝素诱导的血小板减少症(Heparin induced thrombocytopenia,HIT)是一种免疫介导的不良反应,以血小板减少为主要临床表现,伴或不伴血栓形成。在应用肝素的患者中发生率为1%~3%[1]。虽然其是相对罕见的一种肝素用药的并发症,但HIT具有可能引发严重血栓栓塞的风险,严重威胁着患者的生命安全[2]。60%的HIT患者血小板计数在肝素给药的5~10 d出现明显降低,即经典型HIT,仅有少数患者为速发型[3]。本文对1例速发型HIT病例进行分析,以提高对此类不良反应治疗及监护的认识。

1 病例介绍

患者,女,62岁,既往体健。主因“突发右下肢发凉、麻木、疼痛5 d”于2019年3月26日入院。5 d前患者无明确诱因出现右下肢发凉、麻木、疼痛,呈持续性,无意识丧失、无黑曚,在当地就诊,予输液治疗后未好转,为求进一步诊治来我院,急诊以“下肢动脉栓塞”收入院。6 d前外院超声心动图提示非梗阻性肥厚型心肌病,二尖瓣、三尖瓣大量反流,入院后明确诊断,保守治疗。既往无高血压、糖尿病、冠心病史,否认肝病、肾病、输血史,无食物药物过敏史。

入院后查体:体温36 ℃,脉搏93次/min,呼吸19次/min,血压120/83 mmHg。身高170 cm,体重65 kg。神志尚清,言语欠清。右下肢色苍白,皮温凉,感觉减退,运动尚可。右侧肱动脉、桡动脉搏动未触及,双侧股动脉、左侧桡动脉搏动可触及。辅助检查:血常规,白细胞计数(WBC)8.48×109/L,红细胞计数(RBC)3.04×1012/L,血红蛋白(Hb)93 g/L,血小板计数(PLT)484×109/L;生化,丙氨酸氨基转移酶(ALT)65 IU/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST)76 IU/L。

入院诊断:右侧下肢动脉栓塞、右侧股深动脉闭塞、右侧股浅动脉闭塞、右侧腘动脉闭塞、非梗阻性肥厚型心肌病、心功能不全、右侧胫动脉闭塞、二尖瓣反流、肺动脉高压、双侧肺部感染、双侧胸腔积液、肠系膜上动脉栓塞。

2 诊疗过程

入院后给予那屈肝素钙注射液0.6 ml q12 h皮下注射抗凝治疗,阿托伐他汀钙20 mg qn口服降脂治疗,谷胱甘肽1.2 g qd静滴、葡醛内酯100 mg tid口服保肝治疗,以及琥珀酸亚铁缓释片0.4 g qd、叶酸5 mg qd、甲钴胺片0.5 mg tid口服治疗贫血。

2019年4月1日(入院第7天)患者诉右小腿疼痛,皮温较前发凉,皮肤发白,急查床旁血管超声示:双下肢动脉内中膜不均增厚伴斑块(多发)、右侧股浅动脉栓塞(完全型)、右侧股深动脉栓塞(完全型)、右侧腘动脉闭塞、右侧胫后动脉闭塞,考虑病情较前加重,于17∶00在局麻下行右股腘动脉血栓抽吸+右胫后动脉球囊扩张+右股动脉置管溶栓术,术中生命体征平稳,术后安全返回病房,给予肝素钠1.25万U+48 ml 0.9%氯化钠注射液微量泵泵入抗凝,尿激酶25万U+50 ml 0.9%氯化钠注射液微量泵泵入溶栓,继续降脂、保肝、抗贫血治疗。

术后第1天,患者神情精神可,右足仍发凉,色苍白,局部发绀。4月2日血常规:WBC 11.49×109/L,PLT 82×109/L(见图1);12∶10凝血功能:国际标准化比值(INR)1.19,凝血酶原时间(PT)14.9 s,活化部分凝血酶原时间(APTT)38.2 s,血浆D-二聚体>20.0 μg/ml;21∶36凝血功能:INR 1.28,PT 15.9 s,APTT 78.2 s,血浆D-二聚体>20.0 μg/ml。见图2。

术后第2天,患者晨起无特殊不适,右足仍发凉,色苍白,局部发绀。4月3日血常规:WBC 9.62×109/L,PLT 48×109/L;凝血功能:INR 1.30,PT 16.0 s,APTT 75.7 s,血浆D-二聚体>20.0 μg/ml。患者血小板计数较前显著降低,考虑肝素诱导的血小板减少症。停用肝素,请药剂科会诊,予以阿加曲班20 mg +10 ml 0.9%氯化钠注射液24 h微量泵泵入替代治疗。4 h后APTT 74.3 s,未调整泵速,泵速4 ml/h。见表1。

图1 患者血小板变化情况

图2 患者APTT和INR变化情况

表1 阿加曲班泵速调整

时间泵速(ml/h)4月3日14∶32~4月5日00∶4044月5日00∶40~4月5日16∶1064月5日16∶10~4月7日01∶3384月7日01∶33~4月10日10∶5594月10日10∶55~4月11日08∶1064月11日08∶10~4月11日09∶573

术后第3天,患者无特殊不适,神情精神可,右下肢皮温暖,局部发绀,右足色苍白。4月4日7∶02血常规PLT 51×109/L;凝血功能:INR 1.72,PT 19.9 s,APTT 80.2 s,血浆D-二聚体>20.0 μg/ml。17∶16在局麻下行右股动脉切开取栓术+下肢动脉造影术。术毕安返ICU。右足皮温较左足低,右足皮肤颜色及疼痛较术前明显改善,超声可于踝关节水平探及胫前动脉及胫后动脉血流。术后继续阿加曲班抗凝治疗。23∶27血常规PLT 69×109/L。23∶05时APTT 33.8 s,调整阿加曲班泵速至6 ml/h。

4月5日5∶19时APTT 73.5 s。血常规:PLT 70×109/L。13∶54时APTT 69.7 s,阿加曲班泵速调至8 ml/h;20∶36时APTT 79.0 s。

4月6日,患者神志清楚,述右小腿疼痛,精神稍烦躁,前一日右下肢取栓术后复查超声显示股浅动脉闭塞,右小腿远端疼痛伴皮温减低。患者行血小板因子4(Platelet factor 4,PF-4)抗体检测示阳性。PLT恢复至106×109/L,APTT 78.3 s。

4月7日,PLT 167×109/L,APTT 81.3 s。4月8日,PLT 226×109/L,APTT 80.6 s。4月11日13∶07时行右侧大腿截肢术。给予阿司匹林100 mg qd口服抗血小板治疗,利伐沙班10 mg qd口服继续抗凝治疗。4月19日出院。

3 讨论

3.1 HIT的诊断 HIT诊断的4T′s评分从血小板减少的数量特征、血小板减少的时间特征、血栓形成类型,以及是否存在其他导致血小板减少的原因4个要素考虑[4]。该患者在过去30 d内曾使用过肝素类药物,再次使用肝素后24 h内血小板计数从330×109/L下降至82×109/L,降幅达75.2%。肝素用药期间血小板计数的最低值为48×109/L。下肢动脉栓塞加重未缓解。停用肝素后给予阿加曲班替代抗凝治疗,患者血小板计数3 d后升高至正常范围。无其他引起血小板减少症的原因。4T′s评分为7分,PE-4抗体检测阳性。Ⅱ型免疫相关性HIT诊断明确,且按照血小板计数下降的时间顺序分类,属于速发型HIT。

3.2 HIT的初始 治疗HIT患者一经诊断或者高度怀疑应立即停用肝素,并接受非肝素类抗凝药物治疗。抗凝治疗药物主要是胃肠外给药的比伐芦定、阿加曲班和磺达肝癸钠,低分子肝素不能用于HIT治疗[4]。其中,阿加曲班和比伐卢定具有FDA批准的适应证,可用于防治HIT患者的血栓形成。本病例中,患者使用肝素后出现了血小板计数的显著减低,立即停用肝素,予以阿加曲班微量泵泵入替代治疗。阿加曲班初始给药时不建议静脉推注负荷量,肝功能正常者输注的速率为2 μg/(kg·min)。肝功能异常患者需减量。对于肝脏功能异常、心力衰竭、严重全身水肿或心脏外科术后患者,建议初始输注速率为0.5~1.2 μg/(kg·min)[4]。本病例中,考虑患者心功能较差,转氨酶稍高,因此,阿加曲班的初始泵速设定较低,为4 ml/h,约为0.41 μg/(kg·min),并根据APTT监测结果进一步调整,目标APTT水平为基线的1.5~3倍,即控制在60~120 s范围内。4月4日23∶05时APTT仅为33.8 s,调整泵速至6 ml/h即0.62 μg/(kg·min)。之后APTT水平均维持在目标范围内。

患者手术效果不理想,且手术对血管内皮的刺激也增加了血栓进一步形成的可能性。综合考虑之下,拟行截肢手术。阿加曲班的半衰期约39~51 min,不受年龄、性别和肾功能的影响。停药后APTT在2~4 h内可恢复至用药前水平,但抑制凝血酶作用能持续12~24 h[5]。患者4月11日13∶07行手术。术前逐渐减低泵速,9∶57停用阿加曲班。手术时应密切监护患者出血情况。

3.3 HIT的过渡治疗 当血小板计数升高至150×109/L或恢复至基线水平,考虑将阿加曲班过渡到使用华法林或新型口服抗凝药(New oral anticoagulants,NOACs)维持抗凝治疗。患者截肢术后,继续使用利伐沙班抗凝治疗。目前,支持NOACs用于急性HIT治疗的有效性和安全性的证据逐渐增加,其中利伐沙班的使用经验最多[6]。《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识(2017)》中建议的利伐沙班初始用量为15 mg tid,血小板计数恢复正常或发生急性血栓栓塞事件21 d后减量至20 mg qd[4]。2018年美国血液病学会《静脉血栓栓塞管理指南:肝素诱导的血小板减少症》指出,对于急性HIT患者,推荐使用利伐沙班15 mg bid至血小板计数恢复正常(一般PLT≥150×109/L)后减量至20 mg qd[7]。而临床上利伐沙班的用量不一,根据个体情况给药[7-8]。患者术后抗血小板治疗中,综合评估患者的出血与栓塞风险,利伐沙班未按推荐量20 mg qd给予,应积极监护患者的凝血功能变化。

本例提示,对于应用肝素的患者应特别注意监测血小板计数变化,积极询问用药史,及时发现疑似HIT的患者,采取有效措施降低血栓形成的风险。HIT发生时应立即停用肝素,评估患者病情,选择合适的非肝素类抗凝药物进行替代治疗。使用阿加曲班时,应注意密切监测APTT凝血参数,调整输注速度,使APTT水平维持在目标范围之内。当病情稳定,血小板计数恢复至基线水平,应考虑阿加曲班过渡为华法林或NOAC维持抗凝治疗。药师应做好临床用药安全的监护工作,及时发现可能的药物不良事件并积极采取有效的措施,降低对患者造成的伤害。

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