静脉注射尼可地尔对行经皮冠状动脉介入治疗的不稳定性心绞痛患者的心肌保护作用

张嵚垚，马淑梅

0 引言

不稳定性心绞痛(Unstable angina,UA)是急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome,ACS)中的一种临床类型，介于稳定性心绞痛和急性心肌梗死之间。目前，经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention,PCI)是UA患者治疗的重要手段之一。近年来，冠心病发病率呈上升趋势，接受PCI治疗的患者数量明显增加，随之而来的手术并发症再灌注损伤(Reperfusion injury,RI)严重影响了患者预后。虽然目前已经有很多关于RI的研究报道，但仍缺少十分有效的防治办法。尼可地尔作为首个应用于临床的具有类硝酸酯作用的ATP敏感性钾离子通道开放剂[1]，通过开放冠脉改善冠脉微循环，已有将其用于治疗RI的报道。但是不稳定性心绞痛患者围手术期静脉使用尼可地尔对于RI是否有预防作用，目前仍鲜有报道。因此，本研究探讨尼可地尔在围手术期对于RI的预防作用。

1 资料及方法

1.1 一般资料 本研究共纳入2017年12月至2018年12月于我院住院诊断为UA并行PCI的120例患者，随机分为尼可地尔组60例和对照组60例。其中男75例，女45例，年龄20～80岁。本研究经我院伦理委员会批准，患者同意参与此项研究。

1.2 纳入和排除标准 患者均符合UA和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南的UA诊断标准[2]。①心绞痛症状：胸骨后或心前区剧烈压榨性疼痛，持续时间≥30 min，伴或不伴有左臂、下颌或背部等放射痛；含服硝酸甘油后症状不能完全缓解；②心电图变化：胸痛发作时可出现一过性ST段改变，或出现T波低平、倒置改变，或心电图正常；③实验室指标：胸痛后24 h内多次检查肌钙蛋白和CK-MB，均小于正常值上限；符合以上3条标准即可诊断为UA。排除标准：严重肝肾功能衰竭、高血压控制不佳、心源性休克、冠状动脉旁路移植术后、对于造影剂过敏和尼可地尔不耐受者。

1.3 研究设计 对照组患者入院后予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg负荷量嚼服，阿托伐他汀钙20 mg口服，根据患者具体情况加用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI/ARB)类及硝酸酯类药物口服。尼可地尔组在对照组患者用药标准基础上给予注射用尼可地尔12 mg(规格：12 mg/支，北京四环科宝制药有限公司，国药准字H20120069)+生理盐水60 ml以4 mg/h静脉泵入，每天使用1次，术前至少使用2次，围术期使用≥5次。两组患者均于入院后择期行冠状动脉造影及支架植入术，首选桡动脉入路，术中肝素抗凝，于血管病变处均先采用球囊扩张，植入支架，球囊后扩张的手术方式。

1.4 观察指标

1.4.1 心肌梗死溶栓实验(Thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分级 TIMI血流分级标准[3]：TIMI 0级：没有前向血流可以通过血管闭塞处；TIMI 1级：少量造影剂能够通过狭窄部位，但不能完全充盈远端血管；TIMI 2级：造影剂可充盈远端血管，但其充盈速度明显缓慢，多于3个心动周期才能完全充盈病变远端血管；TIMI 3级：造影剂能够充盈远端血管，快速且完全，3个心动周期以内能充盈病变远端血管。

1.4.2 矫正的TIMI血流帧数(cTFC) 以造影剂在血管起始处并充盈血管70%以上时记为第1帧，造影剂到达血管末梢时记为最后一帧，并计算总帧数。因为前降支长度要大于回旋支和右冠状动脉，需将前降支TIMI血流帧数除以1.7记为最后结果。

1.4.3 无复流(NRP) 诊断标准为在PCI术后立即观察病变血管，在排除夹层、残余狭窄、内膜撕裂等情况下，前向血流TIMI血流分级≤2级即认为无复流。

1.4.4 再灌注心肌损伤 ①再灌注心律失常：诊断标准为PCI术后患者在心脏重症监护室内行心电监护下，24 h内记录到室性心律失常、新发高度房室传导阻滞或新发完全束支传导阻滞。②再发心绞痛：患者在PCI术后24 h内再次出现典型心绞痛症状，且疼痛时间大于20 min。③心肌细胞损伤：PCI术前,PCI术后24、48、72 h分别采集静脉血5 ml，检测肌钙蛋白I(cTnI)。血液标本均送至我院检验科，以荧光免疫法测定，正常值为<0.04 μg/L。

1.4.5 QT间期 入院后及PCI术后4 h内完善12导联心电图检查,记录纸速为25 mm/s。QT间期测量方法：起点为QRS波起点,终点为T波下降支与等电线交点,每个导联连续测量3个心动周期的QT间期,取平均值为最终QT间期长度。校正的QT间期按Bazett′s公式QT=QT/(RR)1/2计算。

2 结果

2.1 基本资料 两组患者的性别、年龄、吸烟史、三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)、高血压病史、糖尿病病史、Gensini评分、使用药物、病变血管、射血分数等基线指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 TIMI血流分级、cTFC 对照组PCI术后无复流发生率高于尼可地尔组，尼可地尔组PCI术后cTFC小于对照组，差异均有统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 PCI术后再灌注心律失常、再发心绞痛、cTnI 对照组PCI术后频发室性早搏患者2例，室性心动过速1例；尼可地尔组频发室性早搏1例。两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。对照组术后心绞痛发生率明显高于尼可地尔组(P<0.05)。两组PCI术前cTnI水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，而术后两组cTnI均明显升高，表明PCI术后因缺血再灌注的发生造成了心肌损伤。与对照组相比，尼可地尔组术后24、48 h的cTnI均明显降低(P<0.05)，但术后72 h两组肌钙蛋白水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表1 两组患者基线资料比较[例(%)]

注：AST为天冬氨酸氨基转移酶，ALT为丙氨酸氨基转移酶

表2 两组患者TIMI血流分级和cTFC比较[例(%)]

注：TIMI：心肌梗死溶栓实验血流分级；cTFC：矫正的TIMI血流帧数

2.4 QT间期及QTc 两组入院时和PCI术后QT间期及QTc比较差异均无统计学意义(P>0.05)。尼可地尔组和对照组PCI术后QT间期、QTc均较入院时略有缩短，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表3 两组患者PCI后再灌注心律失常、再发心绞痛及cTnI的情况比较[例(%)]

表4 两组患者入院时和PCI术后QT间期和QTc情况比较(s)

注：t1/P1组为PCI术后与入院时QT间期相比较；t2/P2组为PCI术后与入院时QTc相比较；QTc：校正的QT间期

3 讨论

UA在ACS患者中占有很大比例，且随着病情恶化有很大的可能性进展成为心肌梗死，因此，目前除药物治疗外，PCI成为另一种主要的治疗手段。PCI能使狭窄冠脉尽早再通，恢复前向血流，改善患者心绞痛症状，减少心肌损伤及病情进一步发展，降低心血管不良事件的发生，改善预后。随着PCI数量的逐渐增多，其产生的并发症越来越引起医生重视，其中最为常见的是再灌注损伤，包括无复流、再灌注心律失常、再发心绞痛以及心肌细胞损伤等[4-5]。无复流是指狭窄的冠脉在植入支架后，心肌仍未得到充分的再灌注，这使得缺血心肌面积扩大，心室重塑降低心功能[6]，是PCI术后短期不良预后，也是再发心梗、心力衰竭和心源性猝死等长期预后的重要危险因素[4-5]。无复流的发生可能与冠脉微血管痉挛、内皮细胞损伤使得微循环发生障碍以及PCI术中血栓脱落，阻塞远端微血管等有关[6]。虽然有效的血运重建挽救了缺血的心肌，但是心肌恢复血流后可能会再一次加重心肌细胞代谢功能障碍和结构破坏，从而导致心肌再灌注损伤，表现为室性心律失常的发生、术后再发心绞痛和心肌细胞损伤坏死等。

尼可地尔作为临床唯一一种能够开放ATP敏感性钾离子通道和类硝酸酯双重作用的药物[7]，能够开放心肌纤维细胞膜上的K+-ATP通道，扩张冠状动脉，增加血流量，减少心绞痛的发生，同时，其可以抑制冠脉微血管痉挛，减少内皮细胞损伤，从而改善微循环[8]。尼可地尔亦可通过开放心肌细胞线粒体的K+-ATP通道减少钙离子内流，防止线粒体内钙离子超载[5]，使线粒体功能得到保护或恢复，模拟心肌缺血预适应保护心肌细胞[9]。另外，其可通过一氧化氮依赖的方式激活血管平滑肌细胞内的鸟苷酸环化酶，发挥与硝酸酯类药物相似的作用。更为重要的是尼可地尔更为安全，其导致头痛的情况较硝酸酯类少见，且低血压、心律失常的发生率更低[10-11]。

通过本实验研究发现，围术期静脉泵入尼可地尔能够有效减少术中无复流的发生，而且cTFC较对照组明显缩短，这可能与其既能够扩张冠状动脉并且改善微循环有关。Kawai等[12]对行PCI的患者术前静脉注射尼可地尔，结果发现术后慢血流发生率显著下降。对于STEMI患者的研究表明，通过冠脉内或静脉内使用尼可地尔，能够减少无复流的产生，减少cTFC，且能够提高心肌灌注分级，提高ST段回落率[10,13-14]。表明尼可地尔能够增加微循环血流，减少无复流，提高心肌灌注，改善预后。

本研究发现，尼可地尔组术后心肌细胞损伤程度、术后心绞痛再发生率明显低于对照组，说明尼可地尔能够减少心肌再灌注损伤。Pang等[7]和一项纳入16项研究的荟萃分析[15]结果都显示，与对照组相比，尼可地尔能够降低PCI术后6、8、18、24 h的CK-MB、cTnI的水平。本研究中尼可地尔组再灌注心律失常的发生率与对照组比较差异无统计学意义，既往一些对于STEMI患者的研究表明，尼可地尔可以减少恶性室性心律失常的发生[16]。动物实验表明，尼可地尔能够改变Cx43的磷酸化水平并且提高心肌梗死后心肌细胞Cx43的表达而发挥减少室性心律失常的作用[17-18]。Hirose等[19]对Gaq转基因小鼠长期使用尼可地尔，发现其能够缩短QT间期，减少室性期前收缩的发生。而本研究中尼可地尔组QT间期及QTc与对照组比较差异无统计学意义，这可能与本实验纳入研究的患者人数较少，尼可地尔使用的剂量和时间，动物实验和临床试验有区别有关。因此，尼可地尔在心律失常方面的作用还有待于大规模的多中心实验，以获得一个明确的临床结果。