抗抑郁抗焦虑药物的药理与临床

林易玮，张雨晨，王澜凝，李晓白

1 抑郁障碍及焦虑障碍的临床特征

抑郁障碍是以情绪或心境低落为主要表现的一组疾病的总称，通常反复发作，可伴有不同程度的认知和行为改变以及精神病性症状。其主要症状包括抑郁心境，兴趣感缺失，注意能力下降，自我价值感低，自杀观念及行为，睡眠紊乱，体重改变，精神运动性激越或迟滞以及疲乏等。抑郁症是一个重要的公共健康问题，也是全球疾病负担的主要原因之一[1]。全球有超过3亿人患有抑郁症，遍布各个年龄组。预计到2020年，在所有疾病中，抑郁症的全球总负担将跃居第2位，仅次于心血管疾病[2]。焦虑障碍是指在没有脑器质性疾病或其他精神疾病的情况下，以精神和躯体的焦虑症状为主要特点的一组精神障碍，具有紧张、担忧和畏惧的内心体验、回避的行为反应和认知、言语和运动功能受损及各种相关的生理反应、自主神经功能紊乱等特点。常见的焦虑障碍包括惊恐障碍、广场恐惧、社交恐惧和广泛性焦虑障碍等。根据我国最新流行病学调查研究显示，我国社区人口中焦虑障碍的终生患病率为7.6%，是所有精神疾病中患病率最高的。焦虑障碍严重影响了患病者的躯体、心理以及社会功能，增加了全社会的疾病总负担。

2 抗抑郁药

抗抑郁药分为第1代和第2代药物，第1代药物包括发现于20世纪50年代的三环类抗抑郁药(Tricyclic antidepressants，TCAs)、单胺氧化酶抑制剂(Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs)和氟哌噻吨美利曲辛片；第2代药物包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs)以及NE能和特异性5-HT能抗抑郁药(Noradrenergic and specific serotonergic antidepressants，NaSSAs)、NE能与DA再摄取抑制剂(Norepinephrine-dopamine reuptake inhibitors，NDRIs)和5-HT2A受体拮抗剂及5-HT再摄取抑制剂(Serotonin antagonist and reuptake inhibitors，SARIs)等。第2代药物在疗效上并不优于第1代，但耐受性和安全性较好，是治疗中重度重性抑郁症(MDD)的一线药物[3]。

2.1 抗抑郁药的分类及作用机制 抑郁障碍的发病机制至今仍未完全明确，现有的抗抑郁药均通过增加神经元突触间单胺类神经递质浓度从而达到治疗目的。根据作用机制，抗抑郁药可以分为以下几类。

2.1.1 TCAs 代表药物为丙米嗪、阿米替林、多塞平、氯米帕明。TCAs通过抑制神经递质的再摄取，使突触间隙的NE和5-HT含量升高，但其选择性不高，对突触后α、H、M受体也有阻断作用，因此不良反应较多，耐受性差，常见为低血压、口干、便秘、过度镇静，严重不良反应为心脏毒性、心律紊乱等[4]。TCAs曾经被视为治疗抑郁症的一线药物，但随着研究进展，现已被疗效更好更安全的药物所替代，一般仅用于治疗难治性抑郁症[5]。其中氯米帕明还可以用于治疗强迫症[6]。

2.1.2 MAOIs 代表药物为MAO-A亚型的苯乙肼和MAO-B亚型的吗氯贝胺，药理机制为抑制中枢神经系统内的单胺类神经递质的氧化代谢。第1个治疗抑郁症的药物是由异烟肼合成的异丙烟肼属于此类，但其肝脏毒性和高血压危象限制了其临床应用[7]。改进后的MAOI药物如吗氯贝胺对单胺氧化酶的抑制作用具有可逆性，不会引起高血压危象。此药不宜与其他种类的抗抑郁药联合应用，易引起5-羟色胺综合征，换用其他抗抑郁药需停药2周以上。另外，由于不能和诸多含有高酪胺的食物共服以避免较严重的不良反应(如高血压危象)，很大程度上限制了该药物的使用。

2.1.3 SSRIs 代表药物为氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、 氟伏沙明、西酞普兰和艾斯西酞普兰。SSRIs主要通过选择性抑制突触前5-HT再摄取，从而增加突触间隙5-HT的含量。其对于心血管系统的不良反应较少[8]，是全球公认的一线抗抑郁药物。其中氟西汀兴奋5-HT2受体，可以抑制食欲，治疗神经性贪食症[9]；对于儿童和青少年群体，研究表明，氟西汀可能是药物治疗的最佳选择[10]。该类药物在临床中除了可以治疗抑郁症之外，对伴随广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、强迫障碍的患者也有较好疗效，并防止其复发[11-12]。常见不良反应为嗜睡、胃肠道症状、性功能障碍、出血风险等[13-14]。

2.1.4 SNRIs 代表药物为文拉法辛、度洛西汀和米那普仑。SNRIs主要通过对5-HT与NE的双重摄取抑制作用，高剂量时对DA摄取有抑制作用，从而提升突触间隙神经递质的浓度。研究显示，度洛西汀治疗疼痛的患者疗效显著[15]，而文拉法辛疗效与用药剂量有关[16]。除抗抑郁作用之外，二者也都被FDA批准用于治疗广泛性焦虑障碍(GAD)等。

2.1.5 NaSSAs 代表药物为米氮平和米安色林。NaSSAs主要通过阻断突触前NE能神经元α2自身受体及异质受体，增加NE、5-HT从突触前膜的释放，增强NE、5-HT传递；此类药物特异性阻滞5-HT2、5-HT3受体，也可增强5-HT1A受体的神经传递，对5-HT传导产生更为特殊的作用。此类药物对于H1受体也有一定的亲和力，对外周NE能神经元突触α2受体也有中等程度的拮抗作用。镇静能力较强，可用于治疗伴有失眠的抑郁症患者，但因此会产生嗜睡、食欲增加、体重增加等不良反应[17]。

2.1.6 NDRIs 代表药物为安非他酮。NDRIs主要通过对中枢NE和DA的再摄取来增强其二者在突触间隙中的含量，较少影响5-HT的神经传递。此外，FDA批准该药还可用于治疗尼古丁成瘾，因为安非他酮有较弱的阻断尼古丁受体的作用，阻断吸烟引起的尼古丁快感；拟DA能，在伏膈核引起动力，代替吸烟引起的动力，缓解戒烟症状。此类药物对食欲和性欲没有影响，需要注意高剂量时可能引起癫痫发作[18]。

2.1.7 SARIs 代表药物为曲唑酮。SARIs主要通过5-羟色胺转运体(5-HTT)和5-HT2A/2C受体来调节细胞外5-HT的浓度，对于NE的α2受体和DA的作用较弱，对于胆碱能M受体的作用与安慰剂类似；其活性代谢产物m-氯丙基哌嗪是5-HT的直接激动剂，所以曲唑酮也被称为5-HT部分激动/拮抗剂。该药对性功能没有影响，没有SSRIs类药物常见的不良反应，其镇静和抗焦虑作用都比较强。临床中低剂量可用于改善失眠，高剂量可用于治疗抑郁症[19]。

2.1.8 褪黑激素能激动剂及5-HT2C受体拮抗剂 代表药物为阿戈美拉汀。此类药物是第1个针对生物节律紊乱的抗抑郁药物，具有独特的作用机制，既是褪黑素MT1和MT2受体的激动剂，也是5-HT2C受体拮抗剂[20]，通过这两个受体的协同作用改善抑郁症状，同时还可以改善焦虑、睡眠和性功能症状。不良反应较小，对性功能影响较少，不引起体重改变。

2.1.9 其他 ①选择性去NE再摄取抑制剂：代表药物为瑞波西汀。其主要通过阻断NE回收泵，增加NE的含量。该药物能选择性抑制中枢NE的再摄取，比对5-HT和DA的再摄取抑制作用分别高出100、1 000倍。其耐受性较好，较少出现恶心、激越、困倦、震颤、口干、便秘等不良反应[17]。②5-HT再摄取抑制及5-HT1A受体部分激动剂：代表药物为维拉唑酮，适用于成人抑郁障碍，尤其是伴有焦虑症状的患者。③5-HT再摄取抑制及5-HT增强剂：代表药物为伏硫西汀，是一种新型抗抑郁药，尤其对伴有认知功能障碍的抑郁症患者具有较好的疗效，有研究表明，这与其拮抗5-TH7受体的作用有关。该药安全性较好，对体重、性功能影响不大，也无明显的撤药反应[21]。④植物提取类抗抑郁药：代表药物为圣约翰草(金丝桃树物贯叶连翘),该药物在体内具有5-HT能激活MAOI的作用，用于治疗轻至中度的抑郁症[22]。⑤复方抗抑郁药：代表药物为氟哌噻吨美利曲辛片。其有效成分是盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛(前者主要阻断突触前膜的多巴胺受体，后者是 5-HT 和NE 受体阻断剂)可用于治疗抑郁、焦虑和情感淡漠等[23]，其抗抑郁作用起效较快。

2.2 抗抑郁药在临床中的应用 抗抑郁药物在临床上的使用应遵循个体化原则，分析患者临床特点如年龄、性别、躯体情况、用药情况、首发或复发等[24]，根据靶症状选择针对性强的药物，首发患者应从低剂量开始逐渐滴定到治疗剂量并密切观察患者的情况，及时处理不良反应，调整药物剂量，以便提高患者的依从性[25]，从疗效性和安全性综合评估选择治疗方案，以期达到更好的治疗效果。对于抑郁障碍的诊治应早诊断早治疗，避免造成病情慢性化。急性期治疗至少3个月；症状完全消失进入巩固期维持有效剂量治疗4～9个月；维持期视个体情况进行1～5年的治疗。首发抑郁症通常单一用药，难治性抑郁症可考虑联合使用情感稳定剂或非典型抗精神病药物。

3 抗焦虑药

抗焦虑药物主要用于减轻紧张、焦虑、恐惧的情绪，并伴有镇静、催眠、抗惊厥的作用。

3.1 抗焦虑药的分类及作用机制

3.1.2 5-HT部分激动剂 以丁螺环酮、坦度螺酮为代表，机制为与5-HT1A受体结合，一方面，通过对突触后5-HT1A受体的部分激动作用发挥抗焦虑效果；另一方面，对突触前5-HT自身受体部分激活促进5-HT从突触前的释放从而发挥抗抑郁作用。丁螺环酮被FDA批准为可治疗焦虑障碍或抑郁焦虑混合状态，其优点为安全性高、无依赖性和戒断症状，也不产生性功能障碍或体重增加不良反应[27]；缺点为起效需4周时间。治疗时通常起增效剂的作用。

3.1.3 β受体阻滞剂 代表药物为普萘洛尔、美托洛尔等，主要用于解除焦虑状态下的躯体症状，例如心悸、震颤等[28]。

3.1.4 具有抗焦虑作用的抗抑郁药 SSRIs、SNRIs、NaSSAs等能高效且选择性地抑制5-HT或NE的再摄取，均具有较好的抗焦虑效果。

3.1.5 有抗焦虑作用的非典型抗精神病药 例如喹硫平和奥氮平也可缓解焦虑症状，其药理机制为阻断H1及5-HT2A受体，常被作为增效剂使用[29]。

4 总结与展望

药物治疗是精神疾病治疗的重要组成部分，掌握药物的药理机制、药物相互作用等相关知识可以优化临床实践，增加用药的安全性，提高患者的依从性。尽管各种抗抑郁药和抗焦虑药物具有相近的疗效，但不良反应有较大的差异。临床医生应该熟悉每一种药物的特点，有针对性地治疗不同的患者，实现个体化治疗。