幽门螺杆菌感染根除后复发及其影响因素的研究*

赵靖涛 樊 玲 张 意 朱阳杰 赵 喆 兰春慧

陆军军医大学大坪医院消化内科(400042)

背景：幽门螺杆菌(Hp)是一种定植于人胃黏膜的革兰阴性杆菌，其感染与多种消化系统疾病密切相关，根除后仍存在复发的可能。目的：探讨Hp感染根除后的复发情况及其影响因素。方法：回顾性分析2015年1月—2018年7月陆军军医大学大坪医院确诊的317例Hp感染患者的临床资料，记录Hp根除后的复发情况，采用单因素分析和多元Logistic回归分析探讨Hp复发的影响因素。结果：25例Hp感染复发，复发率7.9%。其中10例患者1年内复发，11例1～2年复发，4例2年以上复发。含有克拉霉素+替硝唑的根除方案的Hp复发率最高(37.5%)，而阿莫西林+PPI的优化二联方案的复发率最低(3.4%)。单因素分析和多元Logistic回归分析显示，较多的家庭人口、消化性溃疡以及根除后接受胃镜检查是Hp感染复发的独立危险因素(P<0.05)。结论：较多的家庭人口、患有消化性溃疡以及根除后接受胃镜检查是Hp感染复发的危险因素。对于Hp复发的高危人群，需谨慎选择根除率较高的根除方案，并加强后续随访检查。

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)为一种定植于人胃黏膜的微需氧、螺旋状革兰阴性杆菌。Hp感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌以及胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤的发生密切相关。根除Hp能有效预防这些疾病的发生、发展以及相关并发症[1-2]。然而，Hp根除后仍存在复发的可能，导致相关疾病的复发，这会减弱根除治疗的效益，并增加后续治疗的医疗成本。目前这种情况在发展中国家尤为突出[3]。因此，Hp感染的复发情况及其影响因素的研究具有重要意义。

以往研究发现，Hp根除后的复发率在不同国家和地区有明显差异，并与社会经济水平、卫生条件呈负相关[4]。近年随着抗菌药物耐药率的不断升高以及社会经济发展水平的提升，Hp感染的复发情况呈现新的特征和变化。本研究通过回顾性分析Hp根除治疗后的复发情况，旨在探讨影响Hp感染复发的因素。

对象与方法

一、研究对象

选取2015年1月—2018年7月陆军军医大学大坪医院消化内科门诊系统和Hp感染随访资料库中的患者。纳入标准：①经电子胃镜检查、14C或13C-呼气试验呈阳性且成功根除Hp(治疗后4～8周复查14C或13C-呼气试验呈阴性)的患者；②后续随访期间至少接受一次14C或13C-呼气试验检查，判断Hp根除后是否复发；③完善与本研究相关的患者信息。排除标准：①同时伴有心、肝、脑、肾等重要脏器功能障碍以及精神疾病患者；②随访期间曾行胃部手术的患者。本研究方案由陆军军医大学大坪医院伦理委员会审批通过，入选者均取得知情同意。

二、方法

1.根除方案：纳入患者接受的Hp根除方案主要为四联方案(PPI+铋剂+两种抗菌药物)、三联方案(PPI或铋剂+两种抗菌药物)、优化二联方案(阿莫西林+PPI)。

2.信息收集：准确记录患者的个人基本资料和诊疗相关信息。基本资料包括性别、年龄、体质量，是否吸烟、饮酒，受教育程度，居住面积，家庭人口，就餐方式，饮用水来源，抗菌药物使用频率，消化道肿瘤家族史等；诊疗相关信息包括治疗方案、胃镜检查及其病理结果、根除后是否再次行胃镜检查等。

三、统计学分析

结 果

一、一般资料

共筛选出317例患者，其中男性120例(37.9%)，女性197例(62.1%)；平均年龄为(46.9±11.5)岁；消化性溃疡40例，慢性萎缩性胃炎39例，癌或癌前病变(包括上皮内瘤变、Barrett食管等)27例。

二、Hp感染的复发率

共25例患者复查Hp阳性，复发率为7.9%。其中根除治疗后1年内复发者10例，1～2年复发者11例，2年以上复发者4例。

三、抗菌药物的耐药情况

共125例患者Hp培养呈阳性，药敏试验提示甲硝唑耐药率为92.0%，左氧氟沙星耐药率为33.6%，克拉霉素耐药率为20.8%，对呋喃唑酮、阿莫西林不耐药。

四、不同根除方案对Hp复发率的影响

优化二联、三联、四联根除方案的复发率分别为3.4%、14.3%、9.3%，组间相比差异无统计学意义(P=0.149；表1)。对使用不同抗菌药物的Hp根除方案进行比较发现，克拉霉素+替硝唑方案的Hp复发率明显高于其他方案，而阿莫西林+PPI方案的Hp复发率最低，两者之间差异有统计学意义(P=0.007；表2)。

五、影响Hp感染复发的因素

单因素分析显示，较多的家庭人口、患有消化性溃疡以及根除后接受胃镜检查可能是导致Hp复发的因素(P<0.05；表3)。

多因素Logistic回归分析结果显示，较多的家庭人口(OR=1.373)、患有消化性溃疡(OR=4.482)以及根除后接受胃镜检查(OR=3.238)是Hp复发的独立危险因素(P<0.05；表4)。

表1 不同Hp根除方案的复发情况比较

表2 不同抗菌药物的Hp复发率比较

*根据患者药物过敏情况、既往治疗情况、药敏试验结果等选择合适的抗菌药物方案，包括四环素+阿莫西林或呋喃唑酮、左氧氟沙星+阿莫西林

表3 单因素分析Hp根除后复发的影响因素

表4 多因素分析Hp根除后复发的影响因素

讨 论

Hp感染复发是指接受抗Hp治疗的患者在治疗结束至少4周后，复查Hp结果为阴性，而在后续随访中再次出现Hp阳性。一般包括两种机制：再燃和再感染[5]。再燃是指根除治疗并未彻底清除Hp，药物只是暂时降低菌株总量及其活性，使菌株分布发生变化或产生球形变，从而使复查结果出现假阴性，误以为已治愈。随着停药时间延长，菌株活性恢复并大量繁殖从而再次检测呈阳性。再感染是指患者经治疗全部根除原始菌株后，被新的菌株类型或与原菌株同源的Hp感染，使检测结果呈阳性。应用DNA指纹图谱技术可鉴定出Hp菌株，从而判断是再燃还是再感染[6]。然而这项技术的程序复杂，对操作人员和设施的要求较高，且费用较高，临床上尚未能广泛开展。目前大部分研究认为，Hp根除成功后第一年内的复发多为再燃，一年以上的复发则多为再感染[5,7-9]。

相关研究表明，不同国家和地区的Hp复发率存在显著差异，美国、德国、挪威、日本等发达国家的Hp复发率为0.2%～6.2%，而秘鲁、土耳其、墨西哥、印度等发展中国家复发率为2.2%～73%[4,10-12]。Niv等[13]发现，与发达国家相比，发展中国家的Hp复发率明显增高(13.0%对2.7%)，这与Yan等[14]提出的Hp复发率与人类发展指数(HDI)呈负相关的观点相一致，也可能与发展中国家的Hp高感染率和再次暴露于危险因素的高风险有关。

Zhou等[15]的研究显示，我国Hp感染的1年复发率为1.75%；最新一项关于全球Hp感染复发率的meta分析表明，中国的Hp感染复发率为2.2%，与HDI极高国家的复发率接近[4]，这可能与我国社会经济水平以及卫生条件的提高有关。本研究的1年复发率为3.2%，总复发率为7.9%，相对较高，可能与样本量、地区差异等因素有关。本研究为回顾性研究，并未以规律的时间点随访患者，会影响复发率的统计。此外，部分根除成功的患者因无不适症状或重视程度不足而失访，故实际的复发率可能会有所降低。

有研究表明，Hp根除率与其复发率明显负相关，初始治疗越有效，根除率越高，Hp复发率越低[16-17]。近年随着抗菌药物耐药性的增加，三联方案的根除率逐渐降低[18]。本研究发现三联方案的复发率较高。近年我国Hp耐药性的研究[19-20]表明，Hp对替硝唑的耐药率已高达85.33%，对克拉霉素的耐药率为51.53%，而对呋喃唑酮、阿莫西林的耐药率很低，这势必会影响含克拉霉素+替硝唑根除方案的效果。本研究中，甲硝唑耐药率高达92.0%，克拉霉素耐药率为20.8%，而对呋喃唑酮、阿莫西林不耐药，这与含克拉霉素+替硝唑方案的Hp复发率明显高于单用阿莫西林方案复发率的现象相一致。本研究还发现，含呋喃唑酮方案的Hp复发率为11.8%，这与其低耐药率的现象并不一致，考虑可能与呋喃唑酮剂量及其不良反应有关。呋喃唑酮不良反应较多，且其不良反应的发生与药物剂量、服药持续时间有关。我国共识意见推荐的呋喃唑酮剂量较小，为100 mg bid。此外，个别患者在服药过程中因不良反应而可能出现药物漏服现象，导致抗菌药物无法彻底杀灭Hp，只是暂时降低菌株总量及其活性，使复查结果出现假阴性。本研究11例采用含呋喃唑酮方案复发的患者中，7例均在第一年内复发。但本研究中各治疗方案的例数差距较大，且缺少各方案的根除率数据，因此，对于不同治疗方案Hp根除率与其复发率的关系，需进一步进行大样本、前瞻性临床随访研究。

本研究发现，家庭人口较多的患者更容易引起Hp感染的复发(OR=1.373, 95% CI: 1.031～1.830,P=0.030)。这可能是由于我国Hp感染率高达50%以上，家庭中人口越多，越容易与Hp阳性个体密切接触，导致易感个体重新感染Hp。一些研究已表明，Hp感染具有家族性，可在家族成员间相互传播[21-23]。Konno等[24]发现76%受感染儿童体内的Hp菌株与至少一名家庭成员体内的菌株相同。因此，对于接受根除Hp治疗的患者，对其家庭成员进行Hp检测和根除治疗，可提高根除率、降低复发率。对那些无意愿接受检查或治疗的家庭成员，也应进行Hp传染和预防的健康教育，并嘱咐患者采取分餐、使用公筷等预防措施。

本研究中，与无消化性溃疡的患者相比，消化性溃疡患者的Hp感染复发风险明显增高(OR=4.482, 95% CI: 1.758～11.430,P=0.002)，与以往多数研究[15,23,25]结论相同，但具体机制仍不清楚。推测可能是在治疗过程中，Hp潜伏于溃疡深部病变，从而难以进行彻底根除。或当再次暴露于危险环境中，溃疡患者的免疫易感性使Hp更易重新定植于胃黏膜中，从而造成Hp感染的复发[15,25]。因此，对于胃镜提示有消化性溃疡的Hp感染患者，根除治疗时应选择更有效的治疗方案，并建议患者治愈后加强复查随访。而消化性溃疡与Hp感染复发之间的关系及其机制仍需行进一步研究。

本研究还发现，根除治疗后再次接受胃镜检查亦是Hp感染复发的危险因素(OR=3.238, 95% CI: 1.236～8.479,P=0.017)，这与Xue等[26]的研究结果基本一致。据报道，医源性接触传播如侵入性内镜检查是Hp再感染的原因之一[27]。医院应严格监测内镜的清洗消毒程序，内镜检查时操作者应严格按照操作规范执行，减少医源性Hp感染的传播。胃镜冲洗和消毒不充分、未使用一次性活检钳以及医师操作不规范是否与Hp再感染有关联，尚需行进一步研究来证实。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究是一项回顾性研究，并未以规律的时间点进行随访，且部分已根除Hp的患者未进行随访复查，会影响复发率的统计。其次，本研究筛选的病例数较少，可能会对多因素分析的可靠性造成影响，导致发生偏倚。最后，本研究统计的相关因素仍不充足，一些已有报道的危险因素如收入水平[26]、外出用餐场所卫生条件[28]、根除后住院情况[15]等未被列入，故仍需多中心、大样本、更全面的前瞻性临床随访研究进一步明确影响Hp感染复发的相关危险因素。

综上所述，本研究的Hp感染根除后复发率为7.9%，Hp复发可能与其根除率呈负相关，而较多的家庭人口、患有消化性溃疡以及根除后接受胃镜检查是Hp感染复发的危险因素。对于Hp复发的高危人群，需谨慎选择根除率较高的治疗方案，并加强后续随访检查。