炎症性肠病合并艰难梭菌感染危险因素的研究进展

张宇娇 霍丽娟

山西医科大学1(030001) 山西医科大学第一医院消化内科2

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种病因和发病机制尚未明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn’s disease, CD)。全球范围内IBD的发病率不断增加，以青年人多见，男女发病率无明显差异，不同地域和种族间发病率差异较大，以欧洲、美洲国家为主。Molodecky等[1]报道2012年欧洲UC的发病率高达24.3/10万，北美洲为19.2/10万，亚洲为6.3/10万；欧洲CD的发病率为12.7/10万，北美洲为20.2/10万，亚洲为5.0/10万，且发病率逐年增加。我国近年IBD发病率亦呈显著上升的趋势，以轻中度患者多见，但重度患者呈逐年增加趋势。随着糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等的应用，大部分IBD患者治疗效果显著，并发症率和死亡率均明显下降，然而这些药物的使用增加了机会性感染风险。艰难梭菌感染(Clostridiumdifficileinfection, CDI)是常见的机会性感染之一，Khanna等[2]统计分析了1998年后IBD患者发生CDI的相关数据，发现CDI在IBD中的感染率逐渐上升，严重影响患者的预后。IBD合并CDI与单纯IBD加重症状相似，但治疗方案完全不同，因此早期识别IBD患者合并CDI的相关危险因素至关重要。本文就IBD合并CDI的相关危险因素作一综述，以期为临床早期诊断和治疗提供思路。

一、IBD合并CDI的发病率

艰难梭菌(Clostridiumdifficile)是一种产芽孢的革兰阳性厌氧杆菌，是欧洲、美洲等发达国家常见的机会性感染病原体之一。20世纪70年代末，人们首次将艰难梭菌描述为一种致病菌[3]。后来，越来越多的研究表明艰难梭菌是导致抗菌药物相关性腹泻、伪膜性肠炎的病原体，也是导致院内感染的常见病原体之一[4]。自2003年以来，有关CDI在普通人群中发病率和严重程度的报道越来越多见。有文献指出，IBD为CDI的独立危险因素[5-6]。一项基于人群的研究[7]显示，IBD患者发生CDI的可能性约为非IBD患者的5倍。目前IBD患者合并CDI的发生率呈显著上升趋势[6,8]。Issa等[5]的研究显示，2004年IBD患者合并CDI的发生率为1.8%，高于非IBD患者。Barber等[9]对1998年—2014年美国IBD住院患者合并CDI的样本进行统计，结果显示CD患者合并CDI的年发病率从0.78%增至3.21%，UC患者合并CDI的年发病率从2.3%增至8.47%。林赛争等[10]的研究发现，难治性IBD患者的CDI发生率为20.65%，其中UC患者为20.83%，CD患者为20.45%。李玥等[11]的研究结果显示7.4%的IBD住院患者合并CDI，且近年呈上升趋势。加拿大一项持续10年的前瞻性研究[12]发现，2～17岁儿童和青少年CDI合并IBD的发病率为3.1%，而615例无CDI的对照组中，IBD的发病率为0%。因此，对于IBD患者，加强艰难梭菌的早期检测非常重要，从而可积极进行对因治疗。

二、IBD合并CDI的相关危险因素

IBD合并CDI的发病率呈逐年上升趋势，且有较高的病死率。因此关于IBD合并CDI危险因素的研究日益增加，除IBD疾病本身因素外，环境因素、宿主因素亦起有重要作用，但相关研究结果不一。

1.IBD本身因素：Ananthakrishnan等[6]的研究行多因素分析发现，IBD合并CDI住院患者的死亡率为单纯CDI患者的2倍(OR=2.2, 95% CI: 1.4～3.4)。另有研究[13]发现，CDI在UC患者的发生率为2.8%～3.73%，在CD患者的发生率约为1%，而在一般人群中的发生率低于0.5%。由此可见，IBD可能为CDI的独立危险因素。但这一潜在风险背后的确切机制尚未明确，可能的原因包括IBD患者肠道黏膜屏障破坏和肠道微生物群的改变。Issa等[5]发现CDI在UC患者中较CD患者更常见，结肠受累的UC更容易合并CDI，结肠疾病的存在使CDI的风险增加3倍，结肠疾病的严重程度可能是重要的危险因素之一，CDI更可能发生于全结肠炎患者中(与有限的远端结肠炎相比)。同样，结肠受累的CD患者CDI的风险似乎高于孤立性小肠疾病患者。因此，应提高对此类患者检测艰难梭菌的意识，从而进行早期治疗。

2.环境因素

①医疗环境暴露：艰难梭菌是住院患者感染性腹泻常见的病原体之一，CDI是医院公认的公共卫生问题。非IBD患者长期住院治疗是CDI的危险因素；在IBD住院患者中也得出了相似的结果[14]，甚至较非IBD住院患者更容易合并CDI[15]。英国的一项前瞻性流行病学研究[16]纳入了275例CDI患者，其中82.5%为住院患者，17.5%为非住院患者。Saffouri等[17]对美国5.62×105IBD住院患者进行回顾性分析，3.7%的IBD住院患者合并CDI。Khanna等[18]对1993年—2003年IBD住院患者行回顾性研究发现，CDI的发病率明显增加，说明医疗环境暴露可增加IBD合并CDI的发生。

②抗菌药物：艰难梭菌在抗菌药物相关伪膜性结肠炎的发生、发展中起有关键作用。目前已明确近期使用抗菌药物是导致普通人群发生CDI的关键危险因素。导致CDI的常见抗菌药物包括环丙沙星、氟喹诺酮。CDI的发生风险取决于抗菌药物的使用频率、持续时间、给药方式和使用药物的剂型[19]。其发生机制可能是正常肠道菌群需与艰难梭菌竞争营养和调节胆汁酸盐的转化，尤其是牛磺胆酸盐，这是艰难梭菌定植所需要的[20]，抗菌药物的使用破坏了正常肠道菌群，从而促进艰难梭菌的定植和增殖。Balram等[21]对22项包含3.8万余例IBD患者的研究行meta分析，结果显示检测前1个月内使用过抗菌药物的IBD患者较未使用者更容易发生CDI(OR=1.85, 95% CI: 1.36～2.52)。说明艰难梭菌检测前1个月内抗菌药物使用史是IBD患者合并CDI的危险因素，应加强对这类患者艰难梭菌的检测。

③类固醇激素：一项大型队列研究[22]纳入了2003年—2005年7 258例入院前使用类固醇激素的IBD患者，与入院时未使用类固醇的患者相比，使用类固醇激素者CDI发生率显著增加(RR=2.65, 95% CI: 1.53～4.57)；与服用甲氨蝶呤、咪唑硫嘌呤、巯嘌呤相比，服用类固醇激素的IBD患者并发CDI的风险增加了3倍。Li等[23]对2010年—2015年IBD患者进行回顾性病例对照研究，发现服用泼尼松剂量超过37.5 mg/d的患者合并CDI风险更高。Lim等[24]对177例诊断为CDI的IBD住院患者进行前瞻性研究，发现住院期间使用糖皮质激素可导致诸多不良预后，包括住院时间延长、3个月内结肠切除率较高以及更频繁的入院、机会性感染风险增加等，这可能与使用糖皮质激素所致免疫抑制和系统性感染风险增加有关，同时说明对于使用糖皮质激素治疗的IBD患者，非常有必要检测艰难梭菌。

④免疫抑制剂：CD和UC均属于自身免疫介导的炎症性疾病，中重度患者可能需接受长期免疫抑制治疗。Viazis等[25]的一项回顾性研究发现，硫唑嘌呤单药治疗IBD可增加CDI的风险。Issa等[5]对2000年—2005年的IBD患者进行回顾性研究，结果显示2004年，64%的IBD患者在使用免疫抑制剂的同时合并CDI；2005年这一比例为78%。由此可见，免疫抑制剂的使用能增加IBD患者合并CDI的风险。因此，对于使用免疫抑制剂治疗的IBD患者，应早期检测CDI情况。

⑤生物制剂：英夫利西单抗是FDA批准用于治疗IBD的第一个生物制剂，亦是治疗IBD的最常用的生物制剂之一。有研究发现英夫利西单抗可增加机会性感染的风险，包括CDI。一项英夫利西单抗治疗CD患者的前瞻性、观察性、多中心研究[26]表明，与英夫利西单抗相关的严重感染年发病率为1.37%。Zhang等[27]对646例IBD患者进行研究，发现同时使用抗菌药物和英夫利西单抗时，CDI发病率可增加10倍。上述研究说明使用生物制剂可增加IBD患者合并CDI的风险。

⑥质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)：肠道正常菌群是一种重要的天然防御机制，可明显抑制艰难梭菌的生长[28]。此外，胃酸屏障是一种保护机体免受微生物入侵的宿主防御机制。PPI可抑制胃酸分泌，从而破坏胃酸屏障，提高机会性感染的风险。研究表明，PPI的使用可增加CDI风险。罗马尼亚一项对78例IBD住院患者的研究[29]发现，使用PPI的IBD患者易合并CDI(OR=1.57, 95% CI: 1.13～2.03)。Razik等[30]对2010年—2013年的IBD患者进行回顾性研究，发现IBD患者住院前2个月内有PPI用药史会增加发生CDI复发的风险。因此对于近期使用过PPI的IBD患者需关注合并CDI的可能。

⑦非甾体消炎药(NSAIDs)：NSAIDs是一种常见的解热、镇痛、抗炎药物。使用NSAIDs可能诱发或加剧IBD的发作[31]，IBD患者处于活动期更容易合并CDI[32]。Regnault等[33]的小样本研究结果显示，入院前2个月内使用NSAIDs是IBD患者合并CDI的危险因素。因此，对此类患者早期检测艰难梭菌也是非常重要的。

3.宿主因素：Charlson合并症指数(Charlson comorbidity index, CCI)由Charlson于1987年提出，指除基础疾病外的其他器官或组织的损伤和异常。合并症主要包括：心肌梗死、充血性心力衰竭、脑血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、结缔组织疾病、消化道溃疡、糖尿病、中重度慢性肾脏疾病、白血病、恶性淋巴瘤、肝脏疾病等，根据疾病种类及其严重程度进行评分，CCI越高，其预测疾病死亡的风险越高。CCI广泛用于评估癌症患者的生存率和预后。艰难梭菌属于条件致病菌，IBD患者同时存在多种疾病，容易造成机体免疫功能低下，很大程度上增加了合并CDI的风险。Nguyen等[14]发现，CCI每增加一个百分点，IBD患者的CDI风险增加13%。Maharshak等[34]对IBD合并CDI患者的临床特征进行分析，随着CCI的增加，合并CDI的风险亦会增加。说明对CCI高的IBD患者，应关注合并CDI的可能。

三、小结

总之，目前IBD患者合并CDI的发病率呈逐年上升趋势，CDI的发生又会加重IBD病情、延长住院天数、增加结肠切除率和病死率。了解IBD合并CDI的危险因素，对疾病的预防与治疗方面起有重要作用。综上所述，IBD疾病本身是合并CDI的独立危险因素，激素、免疫抑制剂、生物制剂以及近期因其他疾病而使用的药物如抗菌药物、NSAIDs、PPI等均会增加IBD合并CDI的风险。因此，针对上述情况，应关注合并CDI的可能，早期检测，早期治疗。