前列地尔联合丁苯酞对LI合并轻度VCI的疗效及其对患者脑血流灌注、氧化应激和认知功能的影响

胡俊涛，陈国芹，曹 凯，赵 亮

0 引言

腔隙性脑梗死(Lacunar cerebral infarction，LI)是由于位于大脑半球或脑干深部的小穿通动脉供血不足，造成梗死区域神经功能缺损，极易导致血管性认知功能障碍(Vascular cognitive impairment，VCI)的发生，严重者可发展为血管性痴呆，降低患者的生存质量[1]。目前，临床针对LI合并VCI尚无确切特效治疗手段，临床需早期诊断、早期治疗，以改善患者预后[2]。丁苯酞是应用于血管性痴呆(Vascular dementia，VD)的常见脑保护剂，不仅能缓解脑组织损害，有效改善脑组织微循环，纠正脑细胞能量代谢紊乱，还可阻碍脂质过氧化反应，减轻缺血脑组织继发性炎症反应和损害，以改善梗死灶神经功能损伤和认知功能障碍[3]。前列地尔作为神经内科常用药物，具有扩张脑血管、改善血供、抑制血小板聚集和活化、增加红细胞变形能力和纠正脂质微循环异常等功效，从而改善认知障碍[4]。本研究观察两种药物联合应用对LI合并轻度VCI的脑血流灌注、氧化应激和认知功能的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 样本取自2016年1月至2019年1月在我院神经内科住院治疗的LI合并轻度VCI患者382例。纳入标准：符合脑小血管病诊治专家共识组所制定的《脑小血管病的诊治专家共识》[5]对LI的诊断标准，经MRI或CT诊断确诊者；符合《血管性认知障碍诊治指南》[6]对轻度VCI的诊断标准，经简易精神状态检查量表(MMSE)测评，文盲者分值>17分，小学者>20分、初中及以上者>24分，经蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评估分值不足25分者；年龄在18岁及以上者；经简短照料者调查问卷(short IQ CODE)评价受试对象发病前无认知障碍者；临床资料完整，能配合本研究试验要求者；符合《赫尔辛基基本宣言》对受试者的伦理要求，签署知情同意书者。排除标准：发病前存在严重认知功能障碍者；颅脑外伤史、酗酒、滥用药物等其他因素影响认知功能者；阿尔茨海默病者；既往脑炎、癫痫、肿瘤、精神疾病病史所致认知功能异常者；合并甲状腺功能减退等代谢性疾病所致痴呆者；严重贫血者；营养状况不良者；合并萎缩性胃炎者；既往胃大部切除术者；听觉功能、语言功能或肢体功能异常影响实验检查者；既往长期精神疾病药物治疗史者；既往脑卒中或脑出血病史者；糖尿病合并严重并发症者；肝肾功能异常者。

382例病例均纳入本研究中，由医院伦理委员会审查并获得批准，无脱组病例，依照住院时间依次排序，并由电脑系统生成382个随机数字，依照随机数字表法将以上病例进行1∶1比例分组，第3方揭盲分组，分为对照组和观察组，每组191例。两组患者性别、年龄、合并症等资料基础值比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有良好的均衡性和可比性，见表1。

1.2 方法 所有患者依照《脑小血管病的诊治专家共识》和《血管性认知障碍诊治指南》所制定的治疗指南，均接受常规基础对症治疗，具体包括钙离子拮抗剂以降压、他汀类药物强化降脂、抗血小板药物治疗、口服降糖药物治疗、脱水、稳定斑块、营养脑细胞、脑组织保护等。对照组给予丁苯酞氯化钠注射液(国药准字H20100041，石药集团恩必普药业有限公司生产，规格：100 ml)，每12小时静滴100 ml，静滴时间每次50 min以上，共治疗1个月。观察组在对照组的用药基础上予前列地尔注射液(国药准字H10980023，北京泰德制药股份有限公司生产，规格：10 μg)10 g+0.9%氯化钠溶液(NaCl)100 ml静脉滴注治疗，qd，连续注射1个月。

表1 两组患者基线资料比较

1.3 观察指标 ①脑血流灌注测定：于治疗前及治疗1个月后，以经颅多普勒(3D-TCD)血流分析技术对两组患者大脑前动脉(ACA)和大脑中动脉(MCA)的平均血流速度和搏动指数进行测定。②生化指标测定：收集两组患者治疗前及治疗1个月后的空腹静脉血，以3 000 r/min离心分离10 min，静置取上清液，冷藏备检，以改良硝酸盐还原法测定血清一氧化氮(NO)含量，以放射免疫法测定内皮素(ET)含量，以黄嘌呤氧化酶法测量超氧化物歧化酶(SOD)水平，以硫代巴比妥酸法测定丙二醛(MDA)；以高效液相色谱电化学法测定血浆同型半胱氨酸(Hcy)、胱抑素C(CysC)，以酶联免疫吸附法检测血浆神经元特异性烯醇化酶(NSE)及脑活性肽100-β(S-100β)水平。③认知功能障碍评估：于治疗前及治疗1个月后，采用简易精神状态(MMSE)量表[7]和蒙特利尔量表(MOCA)[8]评估患者的定向感、注意力、计算力、记忆力、回忆力、语言及视空间能力共5个维度，总分值为30分，得分越高，提示患者认知功能障碍恢复越良好。④日常生活功能(ADL)评估：ADL量表[9]依据改良Barthel指数(MBI)进行评估，评估时间为治疗前及治疗1个月后，该量表包括躯体生活自理能力(如厕、进食、穿衣、梳洗、行走及洗澡)及日常生活能力(打电话、购物、备餐、做家务、洗衣、使用交通工具、服药及自理经济)两个分量表，共14个条目，采用4级评分进行每个条目评定，分值范围为14～56分，分值高与患者日常生活能力好成反比。

2 结果

2.1 两组治疗前后ACA、MCA的平均血流速度和搏动指数比较 治疗1个月后，两组ACA、MCA的平均血流速度显著提高(P<0.05)，观察组变化幅度大于对照组(P<0.05)，而组内治疗前后和组间关于ACA及MCA的搏动指数对比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2 两组治疗前后的氧化应激指标水平比较 治疗1个月后，两组血清NO、ET、MDA水平显著降低(P<0.05)，SOD水平显著提高(P<0.05)，观察组变化幅度显著大于对照组(P<0.05)。见表3。

2.3 两组治疗前后血浆Hcy、CysC、NSE、S-100β水平比较 治疗1个月后，两组血浆Hcy、CysC、NSE、S-100β水平显著降低(P<0.05)，观察组降低幅度大于对照组(P<0.05)。见表4。

2.4 两组治疗前后MMSE、MoCA、ADL评分比较 治疗1个月后，两组MMSE、MoCA及ADL评分显著提高(P<0.05)，观察组变化幅度显著大于对照组(P<0.05)。见表5。

3 讨论

LI易引发VCI，且临床表现无特异性，导致漏诊、误诊率高，患者长期二级预防治疗效果不理想，不利于其生活质量提高[10]。因此，临床需早诊断、早治疗，改善LI合并VCI的认知功能损伤，对患者预后改善具有重大意义。本研究结果显示，治疗后，观察组ACA和MCA的平均血流速度明显提高，与对照组比较差异有统计学意义，提示上述两种药物联合治疗能明显改善LI合并轻度VCI病例的脑血流灌注。丁苯酞对血小板参数具有一定的改善作用，进而达到抗凝、促进血流循环的目的[11]；前列地尔通过激活腺苷酸环化酶和加速环磷腺苷生成的作用，抑制血小板过量释放血栓烷A2，进而影响前列环素和血栓烷A2动态平衡状态，减缓血液凝聚，改善脑血流灌注，同时，还能减少肾上腺素生成量，提高脑微血管舒张功能，削弱收缩紧张性功能，并激活蛋白酶和加速三酰甘油水解速率，达到改善血流黏稠度、降低外周阻力和促进脑组织血流循环的目的[11-12]。

表2 两组患者治疗前后ACA、MCA的平均血流速度和搏动指数比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

表3 两组患者治疗前后氧化应激指标水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

表4 两组患者治疗前后的血浆Hcy、CysC、NSE、S-100β水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

表5 两组患者治疗前后MMSE、MoCA、ADL评分比较(分)

注：与治疗前比较，*P<0.05

由于脑血管管径狭窄所引发的脑组织慢性低灌注，可导致脑组织缺血缺氧、神经元有氧代谢受阻和无氧酵解代偿性激活，造成神经元能量代谢水平低下，导致NO、ET高水平表达，产生一定神经细胞毒性，并损害血管内皮功能，继而引发神经元病理性改变。梗死灶神经元影响N-甲基-D-天冬氨酸受体通道，导致Ca2+过量内流于细胞内，促进大量氧自由基生成和加速脂质过氧化过程，导致MDA等终末毒性代谢物大量生成，抑制SOD生成和对血脑屏障和神经组织的保护作用，进而加重神经元变形、坏死甚至凋亡，造成脑室周围组织白质疏松、脑组织萎缩，影响认知功能[13]。本文研究结果显示，治疗1个月后，观察组血清NO、ET、MDA降低效果和SOD水平升高效果较对照组更明显，提示前列地尔注射液联合丁苯酞能明显改善LI合并轻度VCI患者的氧化应激状态。

研究显示，血清Hcy、CysC水平与认知功能存在一定关联，Hcy水平过量表达可加速氧自由基和过氧化氢的生成速率，造成血管舒张功能障碍和血管壁炎症，加重动脉粥样硬化[14]；CysC分泌异常会造成细胞外基质重塑，影响中性粒细胞的吞噬以及趋化功能，并参与炎症反应过程；高Hcy、CysC水平可加重脑缺血再灌注所致脂质过氧化损伤和兴奋性神经毒性作用，进而造成脑细胞凋亡、中枢神经系统损伤，导致认知功能损害。NSE作为反映脑组织损伤的重要定量标志物，其水平低表达提示脑组织血液系统改善、脑组织供血供氧恢复和神经细胞修复，利于脑组织损伤和认知障碍改善[15]；S100β在一定水平下能兴奋、营养神经，但过量S100β水平对脑组织产生神经毒性，阻碍脑组织神经元修复[16]。本研究中，观察组治疗1个月后的Hcy、CysC、NSE和S-100β水平显著降低，表明两药联用能明显改善患者脑组织损伤和认知障碍，考虑其作用机制可能为降低因Hcy、CysC高水平表达所造成的脑组织氧化损伤和神经毒性作用，抑制NSE和S-100β等过量生成，改善脑组织损害和修复神经细胞，达到改善患者认知障碍的目的。本研究中，观察组治疗1个月后，其MMSE评分、MoCA评分及ADL评分明显提高，且明显高于对照组，提示上述联合治疗方案能明显改善LI合并轻度VCI患者的认知功能、精神症状和日常生活活动能力，与魏从兵[17]和郑卫莉等[18]报道结果相仿。

综上所述，前列地尔注射液联合丁苯酞治疗LI合并轻度VCI患者疗效确切，能明显改善其脑血流灌注、氧化应激反应，减轻可能因高Hcy与CysC水平所引发的脑血管损害和神经毒性，促进其神经细胞生长发育和神经元修复，以达到改善患者认知功能、精神行为症状和日常生活活动能力的目的。