动脉自旋标记技术在儿童烟雾病脑灌注和侧支代偿评估中的应用

刘兴炬，李嘉熙，袁菁，张东，张岩，王嵘，张谦，赵继宗

烟雾病是一种特发性脑血管疾病，以颈内动脉颅内段狭窄和闭塞为特征，伴有颅底部异常烟雾侧支血管增生[1-2]。脑灌注降低所引起的脑缺血事件是烟雾病主要临床表现，因此对其脑灌注状态评估非常重要。目前，用于脑血流灌注的神经成像方式包括SPECT、PET、PWI和CTP[3]。CTP是当前临床中使用最广泛的方法，但是患者需要面临放射暴露和碘造影剂注射等问题，对于生长发育阶段的儿童并不合适。动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）技术是一种通过标记动脉内血液中水分子，进而获得大脑灌注信息的技术。该技术无需外源性造影剂且无放射性危害，尤其适合儿童患者。多项研究评估了ASL在成年烟雾病患者中检测脑灌注的应用，结果显示ASL与其他传统灌注成像[包括PET、SPECT、动态磁敏感对比增强MRI（dynamic susceptibility contrast MRI，DSC-MRI）等]具有较高的相关性[4-6]。尽管ASL在儿童烟雾病患者中的应用前景广阔，仍缺乏深入的研究。本研究中探讨了ASL和CTP在评估脑灌注方面的一致性，以及ASL和DSA在评估侧支循环形成方面的一致性。旨在证明临床中ASL可以替代CTP进行儿童的脑灌注检查，并提供有关侧支血管形成等其他信息。

1 研究对象与方法

1．1 研究对象 回顾性分析2016年5月-2017年10月首都医科大学附属北京天坛医院收治的症状性儿童烟雾病患者的临床资料，所有入组患者的数据资料均为前瞻性收集。入组标准：①年龄＜18岁；②所有患者均经DSA或MRA明确诊断，烟雾病诊断标准依照2012年日本烟雾病协会制定的诊断和治疗指南[7]；③患者无造影剂过敏，均进行了ASL-MRI和CTP检查；④能在术前采集MRI、CTP和DSA影像，间隔时间少于4 d（中位数为0．5 d）。本研究经首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会同意（KYSB2017-098）并征得患者及家属的书面知情同意。

1．2 MRI影像采集 本研究采用3．0T MRI扫描仪（GE Discovery 750，GE Healthcare，Milwaukee，WI，USA）进行MRI影像采集。ASL灌注图使用3D堆叠螺旋快速旋转回波序列进行采集，具体参数如下：标记时长：1450 ms；标记后延迟：2025 ms；视野：200 mm×200 mm；层厚：4 mm；重复时间：4762 ms；回波时间：10．6 ms。

1．3 CT灌注影像采集 本研究使用GE Discovery CT750 HD CT扫描仪进行CTP影像采集。45 mL碘海醇（320 mgI/mL）以5 mL/s速度经肘前静脉团注，7 s后开始采集灌注影像。具体参数如下：80 mV，120 mA，视野：320 mm×320 mm，层厚5 mm，2 s间隔扫描25期。

1．4 影像数据分析 本研究使用GE AW 4．6工作站（GE Healthcare，Milwaukee，WI，USA）进行ASL影像后处理以及脑血流量（cerebral blood flow，CBF）定量分析，GE AW 4．4工作站（GE Healthcare，Milwaukee，WI，USA）进行CTP影像后处理及CBF定量分析。影像定性分析由一名神经外科医师及一名神经影像医师共同完成。内容包括在CTP和ASL灌注影像中评估各脑叶是否存在低灌注，以及DSA和ASL原始图中侧支循环评分（0～3分，共4级，评分方法同Zaharchuk等[8]的研究）。

本研究根据ASPECTS研究选取感兴趣区（region of interest，ROI）进行CBF及脑血流平均通过时间（mean transit time，MTT）的定量研究。每一ROI为半径10 mm的圆形区域，在基底节层面及半卵圆中心层面每侧半球各选取5个ROI，依次每侧半球分别有2个ROI位于前方（A1，A2），代表大脑前动脉灌注区；2个ROI位于后方（P1，P2），代表大脑后动脉灌注区；6个ROI位于二者之间（M1～M6），代表大脑中动脉灌注区（图1C）。分别使用上述ROI对CTP及ASL灌注图像进行区域CBF提取。同时，ASL影像中各ROI的空间变异系数（coefficient of variation，CoV）被认为是时间参数的估计参数，通过如下公式进行计算[9]：

注：SpacialCoV：空间变异系数；CBF：脑血流量；ROI：感兴趣区；σ：标准差；μ：均值。

所有数值通过除以P1的值进行归一化，并在最终对比及统计分析中使用。

1．5 统计学方法 本研究使用R统计软件（Rcore team，version 3．4．3，Vienna，Austria）进行统计分析。不同技术间CBF和MTT与CoV的相关性使用Pearson相关分析进行检验。CTP与ASL中低灌注的定性评价一致性、DSA与ASL中侧支循环评级一致性使用Cohen’s kappa系数进行检验。本研究中对于相关性/一致性的评价标准如下：r/κ≤0．2：低；0．2＜r/κ≤0．4：较低；0．4＜r/κ≤0．6：中等；0．6＜r/κ≤0．8：较高；0．8＜r/κ≤1．0：高。以P＜0．05为差异具有统计学意义。

2 结果

2．1 基线资料 本研究最终纳入13例患者，平均年龄10．38±2．84岁，男性8例，女性5例。其中有7例（53．85%）表现为TIA，2例（15．38%）表现为颅内出血，1例（7．69%）表现为脑梗死，3例（23．08%）表现为其他症状。

2．2 定性分析

图1 脑灌注异常的代表性病例影像

2．2．1 动脉自旋标记与CTP相关分析 一名神经外科医师及一名神经影像科医师对患者各脑叶是否存在灌注不足进行盲法定性评价，典型影像如图1A～图1B所示。共计对96个脑叶进行了定性相关分析，一致性较差（κ=0．157，P=0．101）；在排除3例影像存在明显动脉通过伪影（arterial transit artifact，ATA）（3级）的患者后，两种影像间评价一致性提高（κ=0．398，P＜0．001）（表1）。

2．2．2 动脉自旋标记与DSA相关分析 由于DSA上的侧支血管等级和ASL上的ATA伪影强度可以提示侧支循环形成的水平，在评价两种检查方式评价侧支血管一致性时采用加权法，典型影像如图2所示。分析结果显示，两种检查方式的评价一致性良好（κ=0．680，P＜0．001）（图3）。

表1 ASL与CTP评价脑灌注的一致性

2．3 定量分析 本研究分析了13例患者共计189个ROI，CTP与ASL影像的绝对CBF值呈正相关（r=0．413，95%CI0．287～0．525，P＜0．001）（图4A），经归一化后，两种检查方式的相对CBF值仍呈正相关（r=0．537，95%CI0．427～0．632，P＜0．001）（图4B）。根据ASL影像计算的CoV与CTP影像中MTT的绝对值呈正相关（r=0．484，95%CI0．367～0．587，P＜0．001）（图5A），归一化后的相对CoV与MTT仍正相关（r＝0．263，95%CI0．125～0．391，P＜0．001）（图5B）。

3 讨论

ASL作为临床工具评估脑血流动力学状态已进行了多年的研究[3，10-12]。在其他脑血管疾病中进行的初步研究表明ASL与使用传统神经影像学方法定性或定量评估脑灌注具有较好的一致性[13]。烟雾病的血管病理与其他脑血管疾病存在差异，其特点是迂曲纤细的侧支血管生成，导致造影剂（包括旋转标记的血液）通过缓慢，影响灌注图像的采集[14]。因此，在烟雾病中需要特殊的措施进行血流动力学评估。此外，年轻患者的血流通过速度通常比老年人快[15]，这两种机制在儿童烟雾病患者中如何叠加作用，以及是否会影响ASL在该人群中的使用，仍然缺乏科学的证据。

本研究将小儿烟雾病患者的CTP与ASL结果进行了比较分析。定性分析显示，在排除了3例明显影响视觉判断的ATA患者数据后，两种检查方式之间存在尚可的相关性。此外，定量分析同样表明上述两种检查方式CBF值之间存在显著相关性。

图2 ASL影像中ATA强度的评分及相应DSA中侧支血管评分示意图

图3 ASL与DSA评估侧支血管的一致性评价

图4 CBF定量分析中ASL与CTP的相关性

图5 时间参数定量分析中ASL与CTP的相关性

既往研究比较ASL与传统影像检查（SPECT、DSC-MRI等）对CBF的评估结果表明ASL可以作为评估烟雾病成年患者脑灌注的有效手段[4，6，12]，与本研究结果相印证。更重要的是，考虑到小儿烟雾病患者血流动力学与成人不同，本研究结果表明ASL虽部分受到这些因素的影响，但仍可满意评估小儿烟雾病的血流状态，且具有与CTP同等的效果。

烟雾病中异常的侧支血管形成使患者的血流通过时间相比其他脑血管疾病更长，在ASL上显示为条形高亮度的ATA[8]。其形成机制是：由于血流速度慢，被标记的血液在成像过程中尚未扩散到组织中而停留在血管腔内，由此在动脉内产生明亮信号是ATA。通过对比DSA影像，烟雾病患者中ATA的存在被证明可用于评估侧支循环形成，即ATA程度越高代表侧支血管生成越多。本研究的结果表明这种对应关系也适用于儿童烟雾病患者，儿童烟雾病患者的ASL检查中同样可识别出ATA。尽管儿童的动脉血液通过时间相对较快，但目前采用的标记后延迟时间仍不足以使标记的血液完全进入脑实质。这种现象在进行CBF的定量分析时可能会产生误差，但在评估侧支循环中具有优势。与DSA相比，虽然ASL是间接证据且图像分辨率相对较低，但其无创且无辐射的特征使其在某些情况下尤其适合儿童患者。据报道，ASL也可用于评估烟雾病血运重建术后血管生成[16]。通过优化标记后延迟参数或采用多重延迟序列，在同一检查方式中可以获得多方面的信息。

多重延迟ASL序列虽可获取时间参数，但较长的扫描时间明显降低了检查的临床效率，同时降低CBF图像的信噪比。Mutsaerts等[9]的研究提出，从单一延迟ASL序列的CBF图计算所得的参数——空间CoV与从多重延迟序列ASL获得的动脉通过时间（arterial transit time，ATT）具有较高的相关性。本研究试图确认ASL测得的CoV是否与CTP中的MTT具有较好的一致性及其在评估儿童烟雾病患者中的可靠性。研究结果表明，两种检查方式之间的相关性尚可，但尚未达到上述研究的水平。一方面，Mutsaerts等[9]的研究ATT和CBF信息是在单次检查中获得的，而本研究中的MTT与CoV是两种不同方式的影像检查所得，这一异质性的引入削弱了相关性；另一方面，造影剂的差异可能会进一步扩大偏差。此外，儿童和成人血管构筑的差异是否影响血流参数获取仍需进一步研究。

本研究仍存在一定局限性。首先，在本研究中，使用CTP与ASL进行了比较，而不是用SPECT作为评估脑血流动力学的金标准，考虑到SPECT的高昂成本，CTP在临床使用中更为普遍，本研究的目标是了解ASL是否可以在儿童烟雾病中替代CTP；其次，本研究的样本量相对较小，不可避免地会导致结果偏倚；最后，在进行定量分析时使用了手动ROI选择，基于结构性脑模板的体素水平分析将更为客观及标准。

综上所述，在儿童烟雾病患者中，ASL与CTP评估CBF在定性和定量分析中均有良好的一致性；ASL中的ATA伪影与DSA评价侧支循环也具有良好的一致性。同时由于ASL无造影剂及辐射危害，因此ASL是评估儿童烟雾病血流动力学状态的理想方法，在临床上可作为CTP的理想替代品。

【点睛】无创ASL技术能够为儿童烟雾病脑血流灌注和侧支代偿情况提供可靠诊断信息，是儿童烟雾病术前和随访评估的理想检查手段。