吸烟对脑梗死患者脑血管反应性的影响

2020-06-08张慧邓剑张亚青魏琛古媚赵臣勇何奕涛

中国卒中杂志 2020年5期

张慧，邓剑，张亚青，魏琛，古媚，赵臣勇，何奕涛

脑血管反应性（cerebrovascular reactivity，CVR）是指脑血管受刺激后收缩和舒张以维持脑血流正常稳定的能力，反映了脑血流自动调节的潜能，是衡量脑血管储备能力的重要指标[1]。CVR受损与缺血性卒中的发生[1-2]及卒中后患者的死亡风险增加密切相关[3]。吸烟一直被认为是缺血性卒中的重要危险因素，可以预测卒中的发生[4]、复发[5]、严重程度、预后及死亡[6]。目前吸烟与CVR受损之间关系尚不明确，但已有学者发现吸烟后大脑半球脑血流量会下降[7]。且吸烟者越依赖烟草，血液中尼古丁含量越高，其脑血流量的下降越明显，从而进一步增加脑血管事件的风险。推测吸烟可能通过降低CVR从而引发缺血性卒中。本研究探讨首次发病的急性脑梗死患者吸烟与其CVR的关系，从而验证吸烟是否可以预测CVR的受损。

1 研究对象与方法

1．1 研究对象前瞻性连续纳入2018年1月- 2019年1月于深圳市人民医院神经内科住院治疗的急性脑梗死患者。

纳入标准：①首次发病1周内的急性脑梗死患者，脑梗死诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》诊断标准[8]；②无严重的心脏及肺部疾病史；③双侧颞窗良好，能够配合检查；④CVR的检测在发病1周内进行；⑤患者签署知情同意书。本研究经深圳市人民医院伦理委员会审批，已经在中国临床试验注册中心注册，注册号：ChiCTR1900020933。

排除标准：①年龄≤18岁；②脑梗死病因为非动脉硬化型；③数据存在缺失；④无颞窗或单颞窗患者；⑤颅内大脑中动脉闭塞患者。

以屏气指数（breath-holding index，BHI）评价CVR。根据CVR是否正常分为BHI正常组与BHI受损组。

1．2 数据资料的收集收集两组患者的临床资料进行分析，包括性别、年龄、既往病史（高血压病、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症、吸烟）；空腹血糖、糖化血红蛋白、血尿酸、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸（入院24 h内采集）；9项患者的健康问卷（patient health questionnaire-9，PHQ-9）和颅内动脉狭窄情况。

根据吸烟习惯分为不吸烟者及吸烟者。不吸烟者被定义为从不吸烟或一生中吸烟＜20包，或者1年内每天只吸一根香烟的患者。吸烟者被定义为在其一生中吸烟≥20包，或连续1年或更长时间每天吸烟≥1根的患者（不论患者目前是否已经戒烟）[9]。

颅内动脉狭窄的判定：应用增强MRA、CTA或DSA检测的动脉包括：颈内动脉终末段、大脑前动脉（A1段、A2段）、大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）（M1段、M2段）、大脑后动脉（P1段、P2段）、椎动脉、基底动脉。

狭窄百分比=[1-（D狭窄/D正常）]×100%，其中D狭窄=动脉最严重狭窄部位的直径，D正常=近端正常动脉的直径，具体参照WASID方法测量颅内动脉狭窄[10]。本研究血管狭窄的判定为以上任意一根血管狭窄≥50%。

1．3 BHI的检测仪器及方法应用德力凯MVU-6300型彩色经颅多普勒超声检测仪，患者在安静舒适的环境下取仰卧位，通过两个2 MHz脉冲探头在45～55 mm深度范围内采集到双侧MCA多普勒频谱后，固定头架，嘱患者平静呼吸2 min后记录双侧MCA的平均血流速度（mean flow velocity，MFV），嘱患者在正常吸气后屏住呼吸20～35 s，于屏气结束后4 s获得屏气后双侧MCA的MFV。然后记录屏气前后双侧MCA的MFV及屏气时间。计算BHI，休息3～5 min后，再重复1次上述操作过程。最后取2次试验结果的平均值为患者的BHI。

为了保证试验结果的准确性，采取以下措施：①为了排除昼夜变化对CVR的影响，由同一医师在下午4～5点进行检查；②为了排除吸烟对脑血管的急性影响，现吸烟者应在检查前至少1 h未吸烟；③所有患者在检查前10 h未服用浓茶或含有咖啡因的饮料；④试验开始前所有的患者均进行正确的操作训练；⑤在试验过程中应用呼气末CO2监测仪（EMS-9DPRO）经置于外鼻孔处的双腔吸氧管，同步监测屏气过程中的CO2浓度，以确保患者无漏气情况，同时可以精准地确定屏气的时间。

1．4 BHI的计算公式 BHI=（屏气后MFV-屏气前MFV）/屏气前MFV×100/屏气时间，BHI＞0．69为正常，否则为异常[11]。

1．5 统计学方法应用SPSS 22．0软件进行数据的统计学处理。计数资料以构成比表示，两组间比较用χ2检验。正态分布的计量资料以表示，两组间的比较采用独立样本t检验。非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距表示，两组间的比较采用非参数检验。采用多因素Logistic回归分析确定脑梗死患者CVR受损的独立危险因素，绘制ROC曲线评价独立危险因素对脑梗死患者CVR受损的预测价值。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

表1 BHI正常组与BHI受损组基线数据的比较

2．1 基线资料比较研究共纳入了112例患者，其中BHI正常组36例（32．1%），BHI受损组76例（67．9%）。结果发现BHI受损组的吸烟、高血压病、颅内动脉狭窄比例高于BHI正常组，高尿酸血症的患病率低于BHI正常组，差异具有统计学意义。性别、年龄、糖尿病、高脂血症、空腹血糖、糖化血红蛋白、血尿酸、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸、PHQ-9在两组之间比较差异无统计学意义（表1）。

2．2 脑梗死患者脑血管反应性受损的独立危险因素将上述单因素分析中有统计学意义的影响因素（高血压病、吸烟、高尿酸血症、颅内动脉狭窄）纳入多因素Logistic回归分析，模型筛选采用逐步回归向前法，结果显示吸烟、高血压病、颅内动脉狭窄是脑梗死患者CVR受损的独立危险因素（表2）。

2．3 吸烟预测脑梗死患者脑血管反应性受损的ROC曲线绘制出吸烟的ROC曲线下面积为0．630（95%CI0．521～0．740，P=0．027），吸烟预测脑梗死患者CVR受损的敏感度为56．6%，特异度为69．4%（图1）。

3 讨论

CVR是基于脑血管在高碳酸血症时反应性扩张的机制，在施加有效血管舒张刺激前后脑血流量的变化比率[12]，是脑血管维持正常脑灌注的能力的一种可靠的指标[13]。经颅多普勒超声常被用于评价CVR，常用方法包括：屏气试验、CO2吸入法、乙酰唑胺激发试验，在既往的研究中已经证明这3种方法在获得CVR的功能信息上具有良好的一致性[14]。本研究采用相对简单、操作性强的屏气试验进行研究，研究发现吸烟是脑梗死患者CVR受损的独立危险因素，虽然吸烟预测脑梗死患者的CVR受损的敏感度及特异度不高，但ROC曲线仍具有显著的统计学意义，进一步说明吸烟对脑梗死患者的CVR受损存在独立影响。

既往对于吸烟与CVR之间相关性研究较少，且均与本研究稍有不同。王晖等[15]、Shinohara等[16]和Rogers等[17]的研究提出，吸烟组屏气试验后大脑中动脉MFV的变化率较不吸烟组明显减低，提出吸烟可使CVR降低。虽然上述的研究结果与本研究相似，但以上研究的人群均为健康人群，并未阐述与脑梗死的直接关系。Silvestrini等[18]、Terborg等[7，19]和Koskinen等[20]发现健康吸烟者的CVR在吸烟后即刻就会出现CVR的下降，并且可以持续下降时长达1 h，但未提出长期吸烟对CVR的影响。Bos等[21]则是提出了相反的观点，认为吸烟与CVR之间无相关性，但此研究的人群为无卒中患者，与本研究结果并不矛盾。

吸烟引起CVR受损的机制尚不明确，分析其可能机制如下：首先，内皮功能障碍是动脉粥样硬化的关键因素，可早于临床血管疾病的发生[22]。香烟烟雾会对内皮细胞的内皮衍生的舒张因子/NO-鸟苷酸环化酶-cGMP途径产生影响，从而对内皮功能产生负面的影响，导致吸烟相关的血管疾病[23]。一项健康受试者的经颅多普勒研究显示依赖CO2的脑血流自动调节需要未受损的内皮细胞参与，CO2反应性可以反映脑血管的内皮功能[24]。所以内皮功能障碍可能是导致CVR降低的原因之一，此观点在Lemke等[25]的研究中同样被提出。其次，CVR反映了脑小动脉代偿性舒缩能力。CVR的受损可由小动脉壁僵硬度的增加和脑血管侧支循环的代偿低下造成[13]。动物实验表明，尼古丁诱导过氧亚硝酸盐，选择性抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性蛋白脱乙酰基酶，从而导致细胞外基质的重塑，引起动脉粥样硬化的发生[26]。另一方面，暴露于香烟烟雾中的多环芳烃会导致氧化应激和氧化低密度脂蛋白的产生，启动动脉粥样硬化的发生[27]。此外，吸烟可以导致纤维蛋白原水平升高、HDL水平降低[28]和血小板聚集增加[29]，进一步加速动脉粥样硬化的进展。因此促进动脉粥样硬化发生发展可能是造成CVR下降的另一个原因。Schwertfeger等[30]曾提出类似的观点，但此研究结果并未得到吸烟对CVR的负面影响，研究发现吸烟可以引起脑血流速度立即升高[7]，大脑半球脑血流量下降，并且此影响可以持续至10 min、20 min[18]、30 min[19]，甚至1 h[20]。这提示吸烟可造成大脑中动脉、基底动脉的收缩，同时阻力血管的不完全扩张，导致CVR下降。长期吸烟会破坏前列环素和血栓素A之间的正常平衡，进一步促进了血管收缩和血小板聚集[17，29]，并且随着吸烟时间的延长，剂量的累积，其CVR就会越下降[16]。因此，脑血管的收缩也参与到CVR下降的机制中。