男性与绝经后女性乳腺癌患者的预后分析

吴颖，成芳

0 引言

与女性乳腺癌（female breast cancer,FBC）相比，男性乳腺癌（male breast cancer,MBC）在所有乳腺癌中的比例不到1%[1-2]，但在西方和亚洲国家，MBC患者的数量逐年增加。有研究报道了MBC和FBC在激素受体状态方面的差异[3-4]。有研究利用国家癌症数据库收集了1998年至2012年的数据，确定无远处转移的MBC患者23 305例和无远处转移的FBC患者2 678 061例，并对肿瘤的临床病理特征进行比较，结果显示MBC及FBC的雌激素受体（estrogen receptor,ER）/孕激素受体（progesterone receptor,PR）阳性率分别为92.2%vs.81.6%（P<0.001）[5]。MBC比FBC更常表现为ER和PR阳性[6]。然而，与绝经前的FBC患者相比，绝经后的FBC患者ER或PR阳性率更高[7]。由于ER在肿瘤组织中高表达且患者体内雌激素低表达，有研究使用芳香化酶抑制剂来治疗绝经后的FBC[8]。MBC雌激素受体阳性率高[9]，因此内分泌治疗尤为重要。然而，迄今为止，研究未能证明芳香化酶抑制剂可以更有效地治疗MBC，因此，他莫昔芬仍然是治疗MBC患者的常用药物。许多研究对男女性乳腺癌患者生存分析存在差异[10-13]。由于绝经后和绝经前患者的激素状况有很大差异，因此，在本研究中，我们将MBC患者的数据与绝经前后的FBC分别进行比较，并通过倾向得分匹配及多因素分析进一步探究影响预后的因素。

1 资料与方法

1.1 临床病理资料与检测方法

收集2010年1月1日—2014年1月1日在新疆医科大学第三临床医学院附属肿瘤医院经手术病理确诊为乳腺癌的50例无远处转移的MBC患者临床资料作为观察组（M组），采用系统抽样从同期该院收治的无远处转移FBC患者中随机抽取512例作为对照组。采用2017年第1版NCCN指南[14]确定绝经的诊断标准，将对照组分为绝经前组（A组，n=251）和绝经后组（B组，n=261）。记录患者的民族、年龄、肿瘤大小、淋巴结转移、临床分期（根据AJCC第8版[15]）、ER、PR和HER-2（human epidermal growth factor receptor 2）的表达及治疗情况。所有纳入患者临床病理及随访资料均齐全，且根据NCCN指南接受了标准的手术及相应的术后辅助治疗（包括化疗、内分泌和放射治疗），HER-2阳性患者均未行靶向治疗。排除内分泌治疗中断超过1月的患者。所有病理和免疫组织化学材料（即HE切片、免疫组织化学染色切片和石蜡包埋切片）均由病理医生确定。半定量细胞核评分法检测ER和PR的表达。荧光原位杂交（FISH）检测HER-2阳性表达。

1.2 随访方法

所有患者均通过门诊、住院病例及电话号码进行随访，收集患者的生存状态及治疗情况。随访时间为确诊之日至2019年1月1日，男性中位随访时间为49月（7～96月），女性为63.5月（15～96月）。总生存率（overall survival,OS）为本研究的终点。

1.3 统计学方法

采用SPSS23.0进行统计分析，χ2及Fisher精确检验法比较患者的基线特征。Kaplan-Meier估计法绘制生存曲线，Log rank检验分析各曲线之间的差异。采用Cox比例风险模型，对MBC与绝经后的FBC及亚变量进行生存分析。MBC与绝经后的FBC组采用倾向得分匹配分析。所有统计检验均为双面检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者的临床病理特征比较

Li等[16]研究表明，<40岁MBC患者OS优于≥40岁MBC患者，且在多数亚组分析中有明显OS获益。因此，本研究将MBC患者以40岁为界分组。

MBC患者与绝经前后FBC患者在民族、年龄、PR和HER-2状态差异均有统计学意义（均P<0.01）。M组与A组患者年龄（χ2=31.176,P<0.001）、ER（χ2=15.504,P<0.001）、HER-2（χ2=14.670,P<0.001）差异均有统计学意义。M组与B组患者ER差异有统计学意义（χ2=6.510,P=0.011）；A组与B组患者民族（χ2=11.531,P=0.001）、年龄（χ2=149.023,P<0.001）、ER（χ2=11.971,P=0.001）、PR（χ2=25.132,P<0.001）和HER-2（χ2=13.799,P<0.001）差异均有统计学意义。三组患者在TNM分期上无明显差异，见表1。

表1 MBC与FBC绝经前后组的临床病理特征比较Table 1 Clinicopathological features of MBC and pre-/post-menopausal FBC patients

2.2 生存分析比较

M、B和A组的5年生存率分别为62.0%、76.6%和66.5%。单因素分析结果表明，M组OS与A组差异无统计学意义（P=0.268），但与B组差异有统计学意义（P=0.005），A与B组差异有统计学意义（P=0.007），三组比较差异有统计学意义（P=0.004）见图1。

图1 MBC与FBC绝经前后组生存分析Figure 1 Survival of MBC and pre-/post-menopausal FBC patients

由于回顾性资料固有的缺陷，即临床基线水平不齐，会对预后研究产生影响，我们将B组的民族、分期及年龄与M组进行倾向得分匹配，使M与B组患者基线水平一致。倾向得分匹配按1:1进行，匹配容忍度为0。M与B组患者，共49对匹配成功，重新生成M1组与B1组。

Cox回归结果显示M组与B组中，TNM分期、ER及HER-2状态是OS预后影响因素（P<0.05）；M1组与B1组中，TNM分期和ER状态是OS预后影响因素（P<0.05）。B组患者的OS高于M组患者（HR=0.180,95%CI:0.096～0.338,P=0.000）；B1组患者的OS高于M1组患者（HR=0.135,95%CI:0.049～0.375,P=0.000），见表2。

表2 Cox回归模型检验倾向得分匹配前后M和B组的相对危险度Table 2 Relative risk of M and B groups before and after propensity score matching detected by Cox regression model

3 讨论

在圣安东尼奥乳腺癌专题讨论会（SABCS，2018年）上，EORTC 10085/TBCRC 029/BOOG 2013-02/BIG 2-07项目的一项研究[3]表明，在1 483例MBC中，99.3%的患者ER高表达，81.9%的患者PR高表达，8.7%的HER-2表达阳性。大多数研究表明ER/PR在MBC中的表达高于FBC[4-6]。本研究也发现了类似的结果。MBC患者中ER阳性率为98.0%，PR阳性率为80.0%，HER-2阳性率为4.0%。本研究中HER-2阳性表达率较文献低，可能与病例数及病例的选择有关。有报道显示激素受体状态和HER-2的表达影响MBC患者的预后，并可导致MBC与FBC的预后不同[17-18]。由于男性体内雌激素水平较低，肿瘤中ER表达高于女性[4-6]，很少有研究关于MBC患者能否与FBC患者，尤其是绝经后女性患者一样，从内分泌治疗中获得类似的生存益处。众所周知，绝经后FBC患者雌激素水平低、ER表达高，因此可以被认为是与绝经前FBC患者不同的人群。基于此，我们认为，在比较MBC和FBC患者的OS等预后时，应根据女性患者的月经状况将其分组。本研究单因素分析结果表明，MBC患者OS与绝经前期FBC患者相似（P=0.268），但与绝经后FBC患者相比差异有统计学意义（P=0.005），这与既往研究[7]结论一致。我们采用Cox回归对MBC及绝经后FBC患者进一步分析OS的预后影响因素，结果显示MBC患者比绝经后FBC患者预后差（P=0.000），表明分期及ER状态是OS的重要预后影响因素。由于回顾性资料固有的缺陷，即临床基线水平不齐，会对预后因素的研究产生影响，我们将FBC患者的民族、分期及年龄与MBC患者进行倾向得分匹配，使MBC与绝经后FBC患者基线水平一致，将配比后的患者进行Cox多因素分析得出，ER阳性和绝经后HER-2状态是OS的影响因素，ER阳性的男性和女性患者可以从内分泌治疗中获益。而绝经后的女性由于普遍使用芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors,AIs）而获得更好的预后。基于这一结果，我们希望使用AIs治疗MBC的大型临床试验能作出解答，即与他莫昔芬相比，MBC患者是否能从AIs中获益更多。

且随着时代的进步，MBC和FBC的治疗方法在过去十年中也有所不同，这也可能是许多研究忽略了的一个预后混杂因素。因此，本研究纳入了同一时期就诊的女性和男性病例。MBC被认为比女性乳腺癌的整体预后差[16]，本研究单因素分析亦得出相似结论；然而，当年龄（±5岁）、肿瘤分期、淋巴结分期、诊断年份(±1年内)、ER、PR状态和HER-2的表达被配对后，预后相似[19]。

尽管有研究显示，在MBC患者中HER-2阳性率各不相同[2-3]，但结果都论证了MBC患者中HER-2阳性率极低这一事实，与本研究结果（4.0%）一致。但HER-2在MBC患者中的表达率仍有争议，需要对这一问题进行扩大样本量的调查。从2010年到2014年，我国鲜有患者能负担起抗HER-2治疗的费用，本研究纳入的男性乳腺癌样本中，2例HER-2阳性患者均未行靶向治疗。与FBC相比，由于MBC患者HER-2阳性率较低，无法判断抗HER-2治疗对MBC预后的影响，还需更多数据和样本来探索这一答案。

综上，我们发现ER/PR在MBC及FBC患者中的表达有显著性差异。MBC患者的总体预后比FBC患者差，但是MBC患者与绝经前的FBC患者预后相似，比绝经后的FBC亚组预后差，且ER阳性是OS的重要保护因素。由于本研究男性样本较少，我们认为进一步研究治疗因素对MBC和FBC预后的影响是必要的，尤其是在内分泌治疗中。