阳性淋巴结对数比在胸段食管鳞癌患者长期预后中的预测作用

高红梅，池书平，沈文斌

0 引言

食管癌为我国高发消化道恶性肿瘤，中晚期食管癌的治疗仍是以手术为主的综合治疗[1]。目前，临床上对于预测食管癌术后患者预后的指标中淋巴结状态最常用且最具有临床意义。但由于目前食管癌术式未统一，各肿瘤治疗中心在术中清扫淋巴结数目及临床送检病理淋巴结检测数目上存在较大差异，因此相同pN分期的患者可能预后相差较大。据既往研究报道，阳性淋巴结对数比（log odds of positive lymph nodes,LODDS）可以有效预测非小细胞肺癌、壶腹癌、直肠癌及乳腺癌等实体肿瘤的预后[2-5]，且在食管癌术后患者预后的预测方面亦有相关报道[6-8]，本研究旨在进一步明确LODDS能否在淋巴结阴性和术中淋巴结清扫数目不够的食管癌术后患者中显示出较好的预测功能，以便指导此部分患者术后治疗方案的制定。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2007年1月至2010年12月于河北医科大学第四医院胸外科接受根治性手术的731例胸段食管鳞癌（thoracic esophageal squamous cell carcinoma,TESCC）患者的临床病理资料，年龄37～80岁，平均年龄62岁；左侧开胸676例，其他术式55例（其中19例为右侧开胸，16例为颈腹两切口，另20例为颈+右胸+腹部三切口）；手术清除淋巴结数目为6 566枚，平均9.0枚/例，见表1。

1.2 入组标准

（1）患者临床、病理和随访资料齐全；（2）术前均未行新辅助治疗及其他肿瘤相关的治疗；（3）术后未接受辅助治疗；（4）围手术期死亡患者排除在外；（5）术前辅助检查和术后病理证实无远处转移。

1.3 LODDS的计算公式[2]

LODDS=Log（阳性淋巴结数+0.5）/（阴性淋巴结数+0.5）。

1.4 随访方法

随访方式以电话随访、门诊复查为主，结合病例资料查阅。自患者手术之日起，随访截止日期为2019年1月31日，患者第1年每3～6月复查一次，随后每6～12月复查一次，失访32例，随访率95.6%，失访病例按死亡统计以末次随访日期作为死亡日期。

1.5 统计学方法

应用SPSS19.0软件进行统计分析。应用Spearman分析方法进行相关性分析，应用受试者工作特征（receive operating characteristic,ROC）曲线及曲线下面积（AUC）确定LODDS的最佳截点（灵敏度与特异度之和最大点即约登指数最大点）。采用Log rank检验和Kaplan-Meier法进行单因素生存分析，采用Cox比例风险模型进行多因素分析。检验水准α=0.05,P<0.05为差异有统计学意义。

表1 影响食管癌根治术后患者OS的单因素分析结果Table 1 Univariate analysis of influence factors for OS of esophageal cancer patients after radical surgery

2 结果

2.1 与LODDS相关指标的相关性分析

结果显示LODDS与阳性淋巴结个数正相关（r=0.696,P=0.000），与术中清扫淋巴结数目显著性负相关（r=-0.530,P=0.000）。

2.2 LODDS的ROC曲线分析

全组患者LODDS 中位数为-1.114（-1.814～1.279），当LODDS为-1.028时，其约登指数最大（1.310），以此为最佳截点值，评估全组患者预后的敏感度为79.7%，特异度为52.3%，此时ROC曲线下面积为0.680（95%CI:0.642～0.718），P=0.000。以阳性淋巴结数目预测本研究组患者食管癌术后患者生存的ROC曲线下面积为0.666，AUC小于LODDS，但差异无统计学意义，见图1。

图1 食管鳞癌根治术后患者LODDS的ROC曲线图Figure 1 ROC curves of LODDS of esophageal cancer patients after radical surgery

2.3 食管癌术后患者的预后分析

全组患者3、5、10 年O S 分别为5 8.3%、49.3%和39.4%，中位生存59.0 月（95%C I:47.58～70.42）。单因素分析结果显示：性别、食管病变部位、食管病变长度、组织分化程度、pT分期、阳性淋巴结个数和LODDS值为患者的预后影响因素（χ2=29.302、15.370、37.767、8.245、115.744、185.575、84.299,均P<0.005），见表1。多因素分析结果显示：性别、年龄、食管病变部位、pT分期、阳性淋巴结个数和LODDS值为患者的独立预后影响因素（P<0.05），见表2。

表2 影响食管癌根治术后患者OS多因素分析结果Table 2 Multivariate analysis of influence factors for OS of esophageal cancer patients after radical surgery

2.4 术后淋巴结阴性患者预后影响因素分析

本组731例患者中术后病理显示淋巴结阴性患者为531例，Cox多因素分析结果显示：性别、年龄、食管病变部位、pT分期和LODDS值为患者的独立预后影响因素（P<0.05），见表3。

2.5 不同术中淋巴结清扫数目患者预后影响因素分析

表3 影响淋巴结阴性患者OS的多因素分析结果Table 3 Multivariate analysis results of influence factors for OS of patients with negative lymph nodes

731例患者中543例术中清扫淋巴结数目<12枚，188例≥12枚。Cox多因素分析结果显示：性别、年龄、食管病变部位、pT分期、阳性淋巴结数目和LODDS值为术中清扫淋巴结数目≥12枚患者的独立预后影响因素（P<0.05），见表4。pT分期和LODDS值为术中清扫淋巴结数目<12枚患者的独立预后影响因素（P<0.05），见表5。

表4 影响术中清扫淋巴结数目≥12枚患者OS的多因数分析结果Table 4 Multivariate analysis results of influence factors for OS of patients with number of intraoperative lymph nodes dissected ≥12

3 讨论

淋巴结转移为食管癌术后患者预后不良的重要指标，目前国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control,UICC）的食管癌术后病理TNM分期中的N分期主要依据阳性淋巴结转移个数来定义，但由于各研究中心的食管癌手术方式有差异，导致术中淋巴结清扫数目不同而容易引起分期偏倚，另外由于临床送检淋巴结数目的不足也可能造成pN分期准确性降低[9]，以上情况均可导致N分期相同的情况下患者生存差异明显不同。因此，有研究提出可将术前血小板与淋巴细胞比值和中性粒细胞与淋巴细胞比值作为食管癌患者的预后指标[10]。LODDS为阳性淋巴结对数比，其公式内既包含有阳性淋巴结，又含有阴性淋巴结，也将清扫淋巴结数目纳入了范围，有报道认为LODDS可以在一定程度上克服术中淋巴结清扫数目不足，从而可以弥补pN分期的缺陷[11]，而且LODDS也可以很好地预测淋巴结阴性的食管癌术后患者的预后[7,12-13]。本研究对731例食管鳞癌术后患者进行了回顾性分析，单因素分析结果显示LODDS值为患者的预后影响因素，多因素分析显示LODDS值为全组患者的独立性预后影响因素，依据ROC曲线分析LODDS的临界值取-1.028时，曲线下面积最大，且LODDS值越大，患者预后越差，同时证实LODDS可以预测术后病理淋巴结阴性患者和清扫淋巴结数目<12枚患者的预后。

表5 影响清扫淋巴结数目<12枚患者OS的多因数分析结果Table 5 Multivariate analysis results of influence factors for OS of patients with number of intraoperative lymph nodes dissected <12

Yang等[7]对260例食管鳞癌术后患者的预后进行了分析，结果亦显示LODDS越大，预后越差，多因素分析显示LODDS是所有患者的独立和重要预后因素（HR=1.309,P=0.003），且为淋巴结阴性患者的独立性预后影响因素（HR=1.610,P=0.038），由此认为LODDS可用于评估无淋巴结转移的晚期食管鳞癌术后患者OS。汪亮等[11]回顾性分析了905例pT3期食管鳞癌术后患者，以评价淋巴结转移数目、淋巴结转移率（MLR）和LODDS为基础的不同分期在预测患者预后中的价值，认为LODDS分期是pT3期食管鳞癌术后患者的独立预后因素，且LODDS分期对食管癌患者预后的预测价值或优于以pN分期为基础的TNM分期。杨明建等[12]分析了LODDS对136例pN0期胸段食管鳞癌术后患者预后的评估价值，结果显示-1.2为LODDS最佳截点值，LODDS值越大的患者预后越差（5年OS为48.3%vs.29.7%,P=0.026），肿瘤复发和LODDS>-1.2为此组患者的独立性预后影响因素，他们认为对于淋巴结阴性的胸段食管鳞癌术后患者，LODDS分期具有预测预后的独特优势。Wu等[13]比较了LODDS、阳性淋巴结数目（pN）、淋巴结转移率（LNR）、淋巴结清除数目（RLN）和阴性淋巴结数目（NLN）对食管鳞癌术后患者的预测效能，研究共纳入589例患者，结果表明pN、LNR、RLN及NLN与LODDS均显著相关（P<0.05），多因素分析结果显示LODDS为该组患者的独立性预后影响因素（HR=3.297,95%CI:2.684～4.050,P<0.001），他们认为对于食管癌术后患者改良的LODDS分期系统对患者的预测效果优于以上其他淋巴结分期系统，并建议将LODDS纳入食管分期系统。以上结论与本研究的结论相似。

目前，我国食管癌的术式主要包括左侧开胸入路和右侧开胸入路，不同开胸模式的术中淋巴结清扫范围和程度有差异[14-15]，毛友生等[14]对559例食管癌术后患者进行了不同手术入路对预后影响的研究，接受左、右胸入路的患者分别为282和277例，术中平均清扫淋巴结分别为23.4和24.6枚（P<0.001）、胸部淋巴结转移率分别为34.8%和50.5%（P<0.001）、腹部淋巴结的转移率分别为29.1%和17.7%（P=0.001）、5年生存率分别为38.2%和42.1%（P=0.620）。Li等[16]对300例胸中、下段食管癌术后患者的不同术式进行了比较，结果显示左胸入路和右胸入路的平均术中淋巴结清扫数目分别为18和22枚（P<0.001），遗憾的是该研究未对患者预后进行比较。这种差异与食管癌病变部位亦有关联[17]。本组患者中接受左侧开胸术为676例，占92.5%，依据上述报道，对本组患者采用LODDS来评估患者预后可能更有效，且本研究结果显示无论对于全组患者、淋巴结阴性患者或清扫淋巴结数目<12枚的患者，LODDS均为独立性预后因素。

综上所述，LODDS可作为术后淋巴结阴性、术中淋巴结清扫数目不足等不同类型的胸段食管鳞癌术后患者的独立性预后指标，建议临床医师在制定胸段食管鳞癌术后患者治疗计划时将LODDS作为重要预后参考指标，以制定个体化治疗方案，改善患者预后。