中山市小榄镇肝癌高危人群筛查依从性及筛查效果分析*

肝癌是中国常见的恶性肿瘤[1]，广东省中山市是肝癌高发地区之一[2]。2012年中山市肿瘤研究所对小榄镇19 386 人进行了肝癌筛查。截至2017年底，该队列人群随访满5年。本研究对2012年至2017年肝癌筛查依从性和依从性不同的人群后续肝癌发病情况进行总结分析。

1 材料与方法

1.1 筛查方法

筛查方案参照《中国癌症筛查及早诊早治技术方案（2011年版）》进行[3]，筛查目标人群为肝癌高发区广东省中山市小榄镇35～64岁男性居民和45～64岁女性居民，采用血清乙肝表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）作初筛，HBsAg阳性者（肝癌高危人群）联合应用血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）和腹部B超作进一步检查。高危人群复查随访原则如下：1）AFP（-）B超（-）：每6个月复查1次；2）AFP（+）B超（-）：进行定量复核，AFP＞200 μg/L每月复查1次，AFP＜200 μg/L 每2个月复查1次；3）AFP（-）B超（+）：按照医生要求复查；4）AFP（+）B超（+）：诊断肝癌，及时治疗。肝癌的诊断标准参阅中国抗癌协会肝癌专业委员会提出的诊断标准[3]。

1.2 方法

将肝癌高危人群进入随访队列为起始点，通过比较筛查数据库与肿瘤随访登记库资料，将死亡、失访定为时间终点。对随访期间未发生死亡或失访者，以2017年12月31日为观察终点。根据随访总人年，计算观察队列中每10万人年中的肝癌发病率。计算公式为：观察人年=（随访起始年份队列观察例数-该队列每年死亡或迁出数）×观察年数，其中死亡数据和迁出数据由中山市疾病预防控制中心肿瘤及死因传报系统获得。依从性=实际筛查人数/应随访筛查人数。自2013年随访开始，根据人群AFP和B超检测依从性情况，将随访高危人群分为两组：1）高依从组：B超检查（或AFP检测）次数＞应检次数50%者；2）低依从组：B超检查（或AFP检测）次数≤应检次数50%者。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0 软件进行统计学分析，计数资料用百分数表示，组间率的比较采用χ2检验。对变量进行正态性检验，偏态分布资料组间相关关系采用Spearman 秩相关检验。生存率的比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 肝癌筛查人群依从性基本情况

按照筛查的纳入标准，2012年3月开始共计19 386人进入肝癌筛查队列。其中HBsAg阳性人群2 882人，阳性率14.9%。截至2017年底，高危人群肝癌发病57例，低危人群肝癌发病19例。筛查方案可检出队列人群75%（57/76）的肝癌患者。由于2012和2013年未能按照筛查方案开展每年两次随访，故计算AFP和B超依从性时，剔除这两年数据。2014年至2017年连续4年肝癌高危人群随访AFP检测和B超检查依从性分别为58.9%和57.2%，AFP检测依从性高于B超检查依从性（χ2=13.87，P＜0.01）。AFP检测和B超检查上半年依从性分别为62.8%和62.2%，下半年依从性分别为55.0%和52.1%，上半年依从性均显著高于下半年。（χ2=1.398，P＜0.01；χ2=2.354，P＜0.01），各年份依从性情况详见表1。

表1 中山市小榄镇2012年至2017年肝癌筛查情况

2.2 肝癌筛查人群随访依从性随年龄变化趋势

在肝癌高危人群中，男性B超检查和AFP检测次数随年龄升高呈上升趋势（P＜0.05）。女性AFP和B超检查次数与年龄无显著相关性（P＞0.05）。作AFP和B超检查不同性别高依从性人群所占比例随年龄分布趋势图（图1）可以看出，女性随访依从性总体较男性高，男女依从性差异随年龄增加而减小。男性＜54岁人群随访依从性较低，依从性在55～59岁迅速上升。

图1 HBsAg阳性人群中B超和AFP检测依从性随年龄变化趋势

2.3 HBsAg阳性人群检出肝癌患者基本情况

2012年至2017年，HBsAg阳性人群中共检出肝癌57例，其中男性54例，女性3例，中位年龄54岁。早中期癌33例，早诊率57.9%。第1、2和3年肝癌死亡数分别为29、1和5例，3年病死率为31.3%。57例肝癌患者中位生存时间为13（1～76）个月。

2.4 筛查队列中HBsAg阳性和阴性人群肝癌发病和早诊情况

HBsAg阳性和阴性人群中肝癌发病率分别为363.5/105（57例）和20.9/105（19例），前者发病率显著高于后者（P＜0.05），而两组人群肝癌早诊率，差异无统计学意义（57.9%vs.47.4%，P＞0.05），见表2。

表2 HBsAg阳性和阴性人群肝癌发病率及早诊率比较

2.5 筛查人群依从性不同组别、HBsAg阳性和阴性人群肝癌生存分析

AFP高、低依从组肝癌患者分别为29例和15例，两组人群生存率差异无统计学意义（χ2=1.262，P=0.261，图2A）。B超检查高、低依从组肝癌患者均为22例，高依从组患者生存率高于低依从组（χ2=5.956，P=0.015，图2B）。表抗阳性组肝患者生存率高于表抗阴性组（χ2=5.598，P=0.018，图3）。

图2 HBsAg阳性人群中AFP和B超检查不同依从性人群累积生存率情况分析

图3 HBsAg阳性人群和阴性人群肝癌累积生存率情况分析

3 讨论

2012年广东省肝癌发病率和死亡率分别位居癌症发病率和死亡率第2位[4]。多数患者确诊时已是肝癌晚期，预后极差[5]。中山市于2012年被国家确定为肝癌早诊早治项目点，筛查工作得到了中央财政转移支付的支持。而恶性肿瘤早诊早治是否能有效降低患者死亡率和延长生存期，很大程度上取决于人群的依从性[6-7]。既往有关肝癌高危人群随访依从性相关研究较少。本研究就2012年至2017年肝癌筛查依从性和依从性不同人群后续肝癌发病情况进行总结分析。

目前，国内肝癌筛查推荐技术方案为：高发区HBsAg阳性人群AFP 联合B超检测进行每年两次的肝癌筛查[8-9]。本研究中筛查人群HBsAg阳性率14.9%，呈较高水平[10-11]。整个队列肝癌高危人群行AFP和B超检查的依从性分别为58.9%和57.2%，低于启东地区随访依从率[12]，与国外慢性HBV 感染者参加肝癌筛查依从性相近[13-14]。连续4年的随访情况显示，整体女性筛查依从性高于男性。男性人群筛查依从性随年龄增长呈上升趋势，35～44岁年龄段随访依从性最低。原因与部分人群健康意识薄弱有关，也可能与男性外出工作相对多于女性等因素有关。另外，分析显示AFP检测依从性高于B超检查依从性。下半年筛查依从性较上半年有降低趋势。提示在社区肿瘤防治知识宣传中要针对薄弱环节，有的放矢。

目前，肝癌的治疗效果仍有待提高[15-16]，肝癌早期诊断是提高患者生存率的重要途径[17]。本研究中，HBsAg阳性组肝癌发病率高于HBsAg 阴性组，而两组人群肝癌早诊率无显著性差异，高危人群中检出的肝癌患者预后欠佳。这与本研究前期的研究结果一致[18]，考虑不仅与HBsAg阳性人群筛查依从性低、肿瘤进展快有关，也与筛查方案准确性欠佳有关。现行方案遗漏掉25%HBsAg 阴性肝癌患者，如HCV感染，非病毒导致的肝癌等。

然而，尽管肝癌筛查开展5年来未能降低本地人群肝癌死亡率[19]，但本研究显示，B超检查高依从组和HBsAg阳性组肝癌患者生存率分别略高于B超低依从组和HBsAg 阴性组。提示B超检查次数多的肝癌患者预后相对较好。而这些肝癌患者生存率的提高部分收益于所参加的筛检队列。综上所述，HBsAg阳性人群依从性和肝癌早诊率较低，B超检查用于肝癌筛查更具有提示作用。提高HBsAg阳性人群筛查依从性，鉴定新型肝癌标志物，有望提高肝癌早诊率及生存率。