中药复方对晚期胃癌患者总生存期的影响

徐清玲

(罗山县中医院 内科，河南 信阳 464200)

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是当前威胁人类生命安全的主要恶性肿瘤疾病。其发病率在世界范围内排名第4，死亡率高居第2位[1]，发病率最高的是东亚、东欧和南美地区[2]。据统计，2003-2007年中国胃癌发病率为33.14/10万，居恶性肿瘤死因的第3位[3]。

现代医学对恶性肿瘤的治疗方式主要为手术、放疗、化疗及靶向治疗等，大大改善了患者的生存情况[4]。但大多数胃癌患者在确诊时已经失去手术机会，部分患者不能耐受放疗、化疗等不良反应。晚期胃癌总生存期短，接受最佳支持治疗的晚期胃癌患者的总生存期(OS)仅为4.3个月[5]。长期以来，中医药对延长晚期胃癌患者的生存期及提高生活质量有其独特疗效。研究表明，恶性肿瘤单纯西医治疗者不足1/3，2/3以上的患者均采取中医药治疗[6]。中医治疗通过调整人体气血阴阳，增强人体体质和免疫力，从而改善患者预后[7]。我院在晚期胃癌患者治疗中采用中医药治疗，取得了较好的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015年3月-2019年3月期间我院收治的晚期胃癌患者。诊断标准：按《中国常见恶性肿瘤诊治规范》的诊断，依据胃镜或手术病理学分型诊断明确。依据国际抗癌联盟(UICC，2010年)胃癌TNM分期法进行临床病理分期。中医诊断依据2011年国家中医药管理局公布的《胃癌中医诊疗方案》纳入标准：胃镜或手术病理组织学诊断为胃或胃食管连接部腺癌；按2010年UICC胃癌TNM分期为IV期的晚期胃癌；预计生存期在3个月及以上；患者知情同意，并愿意接受长期随访。排除标准：病理组织学诊断为腺鳞癌、鳞状细胞癌、小细胞癌、类癌及胃恶性淋巴瘤、胃间质瘤及病理组织学诊断不明确者；两重癌或多重癌者；接受化疗、放疗和(或)分子靶向药物治疗者；孕妇、哺乳期妇女、儿童和精神病患者；合并其他脏器、组织严重病变者。

1.2 方法

采用非随机同期对照研究方法，依据患者自愿原则，将晚期胃癌病例分为中药组和对照组。中药组为在我院接受中药复方治疗3个月及以上者，未服上述中药的病例则纳入非中药组。中药治疗：按国家中医药管理局公布的《胃癌中医诊疗方案》进行辨证治疗，复合证型，以基本证型用药有机组合，持续至少3个月。

虚证——扶正。脾气虚证：健脾益气，四君子汤加减；胃阴虚证：养阴生津，益胃汤加减；脾肾阳虚证：温补脾肾，二仙汤加减；血虚证：补血益气，四物汤加减。

实证——祛邪。肝胃不和证：理气疏导，柴胡疏肝散加减；血瘀证：活血化瘀，失笑散合丹参饮加减；热毒证：清热解毒，四藤汤加减；痰湿证：化痰利湿，化痰散结汤加减。

1.3 观察指标

一般项目：身高、体重、血压、心率、呼吸及体温等；安全性项目：血、肝肾功能、电解质、尿常规、粪常规+OB、EKG等；肿瘤状况观察：CT/MRI；治疗情况：记录中药治疗与否及持续时间，是否出现与中药有关的毒副反应等。

1.4 资料随访

收集门诊记录及住院病史，随访主要采用门诊随访、电话随访方式，直至观察截止日期2019年3月1日或出现最终结局。失访的患者观察截止日期为最后一次接触日。

1.5 研究终点

生存期(OS)：从入组之日至任何原因的死亡之间的时间。

1.6 数据管理

将所收集病例的基本资料、诊疗及检查相关信息等填写入病例报告表(CRF)中，同时录入Excel表格形成一览表，对其中的关键变量赋值。见表1。

表1 病例变量赋值

1.8 统计学分析

2 结果

2.1 病例资料描述

2015年3月-2019年3月期间共有105例病例纳入研究。其中中药组50例，出现终点事件41例，占82.0%，随访最长时间28.96个月，随访最短时间3.72个月。非中药组55例，出现终点事件51例，占92.7%，随访最长时间14.76个月，最短时间3.35个月。对两组病例进行构成比和治疗情况比较，见表2。

表2 病例资料构成比

注：a中药组vs非中药组，χ2检验；b中药组vs非中药组，秩和检验。

2.2 生存分析

单因素分析：发病年龄(P=0.044)和中药(P=0.000)是影响晚期胃癌的预后因素，见图1、图2。而性别(P=0.466)、原发病灶部位(P=0.758)、肝转移(P=0.671)、转移部位数目(P=0.224)则不是影响因素，见图3-图6。

多因素分析：将性别、发病年龄、原发病灶部位、肝转移、转移部位数目、中药6个变量纳入Cox多因素分析，分析显示，发病年龄(P=0.018)、中药(P=0.000)是影响晚期胃癌OS独立的预后因素,服用中药的相对危险度为0.293(95%CI：0.181～0.473)。见表3、图7。

图1 KaPlan-Meier生存曲线-发病年龄

图2 KaPlan-Meier生存曲线-中药

图3 KaPlan-Meier生存曲线-性别

图4 KaPlan-Meier生存曲线-原发病灶部位

图5 KaPlan-Meier生存曲线-肝转移

图6 KaPlan-Meier生存曲线-转移部位数目

表3 晚期胃癌Cox多因素分析

图7 Cox模型生存曲线

发病年龄(P=0.125)的构成比差异无统计学意义，基线均衡，故能进行生存期比较。中药组中位OS 12.58个月，较非中药组7.16个月长(P=0.000)。中药组1、3、5年生存率分别为56%、29%、17%，对照组1、3、5年生存率分别为29%、9%、6%。疗效分析见表4，生存率曲线见图8。

表4 晚期胃癌疗效分析

图8 生存率曲线

3 讨论

胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居恶性肿瘤前列，但大部分患者在确诊时已为晚期，预后极差。无论化疗、放疗、分子靶向、生物免疫治疗，均具有明显的副作用，且价格昂贵。同时由于家庭经济及体力原因，部分患者无积极抗肿瘤意愿，仅予最佳营养支持治疗，效果甚微。中医药治疗按照“三因治宜”辨证施治，在提高疗效、改善生活质量、延长生存期等方面优势明显。采用中医药、中西医结合治疗胃癌是我国的特色。中医药辨证治疗胃癌强调整体平衡，以扶正祛邪为治则，在中药使用上重视“君臣佐使”配伍，同时也十分注重“三因治宜”的辨证用药，体现了个性化治疗思想。

进一步探讨中医药复方治疗胃癌的理论依据，追本溯源，如《素问·腹中论》中“病有少腹盛，上下左右皆有根，……病名伏梁……，裹大脓血，居肠胃之外，不可治，治之每切按之致死”，在病因病机的认识上，则有《诸病源候论》之“荣卫俱虚，其血气不足，停水积饮，在胃脘则脏冷，脏冷则脾不磨，脾不磨则宿谷不化，其气逆而成胃反也”的论述。

本研究单因素分析表明，中药是影响晚期胃癌患者OS独立的保护性因素(P=0.000)，发病年龄(P=0.044)是影响晚期胃癌的预后因素，将性别、发病年龄、原发病灶部位、肝转移、转移部位数目、中药6个变量纳入Cox多因素分析，通过对105例晚期胃癌病例进行Cox模型分析显示，发病年龄(P=0.018)是影响晚期胃癌OS独立的预后因素，年龄的相对危险度为1.823(95%CI：1.110～2.996)。考虑老年人全身状况差，心脑血管疾病、肝肾功能异常等基础疾病较多，且部分患者因行动不便，未规律就诊而调整用药，服用中药的相对危险度为0.293(95%CI：0.181～0.473)，中药组中位OS为 12.58个月，较非中药组7.16个月长(P=0.000)。并且中药组1、3、5年生存率均高于对照组(56% vs 29%、29% vs 9%、17% vs 6%)，与同类研究结果一致[11]。有研究表明，中医药在治疗肿瘤方面有独特优势，不仅可改善晚期胃癌患者的临床症状[8]，同时可减轻化疗引起的不良反应[9]，减少贫血及其他并发症的发生[10]。相关实验研究也表明，中药具有反启动、反突变的作用，能够诱导肿瘤细胞凋亡[12]，并能抑制肿瘤细胞生长和转移。诸多医家应用中医药治疗晚期胃癌也取得了一定疗效。

纵观晚期胃癌的现阶段治疗进展，其总生存期短，接受最佳支持治疗的晚期胃癌患者OS仅4.3个月[5]，联合化疗中位OS一般在8.6～13.0个月[13-14]，虽然化疗方案不断更新改进，但对晚期胃癌的有效率维持在35%～54%，PFS为4～6个月，OS为9～13个月，并未取得突破性进展。以ToGA研究为代表的多个国际多中心随机Ⅲ期临床研究已评价了曲妥珠单抗[15]、贝伐珠单抗[16]等分子靶向药物联合化疗一线治疗晚期胃癌的疗效，结果虽令人鼓舞，但胃癌中HER-2阳性率不高，且价格昂贵而难以广泛普及。同时相对于价格昂贵的分子靶向药物，中医药治疗的价格相对低廉，同时也具有确切的生存获益，适合推广使用，符合我国目前国情，具有一定的社会意义。

然而该研究虽通过Cox多因素分析表明年龄、中药均是影响晚期胃癌生存期的独立预后因素，然而老年基础疾病较多，对生存期有一定的影响，同时中医药辨证治疗方药不具备均一性，仍需要进一步大样本、多因素、多中心研究来证明。