血府逐瘀汤治疗糖尿病周围神经病变的疗效：随机对照试验的系统评价与Meta分析

2020-06-04张俊立董玮玮胡恒昶

亚太传统医药 2020年3期

张俊立，董玮玮，杨梅，胡恒昶*

(1.南充市中心医院中医科，四川南充 637000；2.成都中医药大学附属医院针灸学校龙泉校区，四川成都 610103)

糖尿病周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN)是糖尿病常见的并发症之一，其发病率可高达30%，主要表现为四肢末端感觉功能减退、麻木、腱反射减弱或消失、肌肉痉挛疼痛、肌肉无力和肌萎缩等[1]。DPN晚期，患者可出现糖尿病足、坏疽和溃疡等，是导致非创伤截肢的重要因素，严重影响患者生活质量[2]。中医学中，DPN属于“消渴痹证”范畴。消渴日久，久病入络，络脉不通，气血运行不畅，骨节、肌肉等失于濡养；或消渴病久，肝肾阴亏，阴虚内热，耗伤气血津液，亦使血行不畅而致经脉瘀滞，筋肉骨节失荣，导致皮肤麻木、疼痛、感觉障碍等症状。综上，经络瘀阻，血行不畅，直接影响到DPN的发生发展，甚至贯穿疾病的整个过程。基于以上病机，活血化瘀法可用于DPN的治疗。

血府逐瘀汤出自于清代王清任《医林改错·血府逐瘀汤》，具有活血化瘀、行气止痛之效，主治胸中血瘀证。现今其在临床中的应用，并不局限于胸中血瘀，而是广泛应用于血瘀诸证，且疗效较好。血府逐瘀汤因其活血化瘀止痛之功，亦常用于DPN的治疗中。如胡孝荣等[3]研究显示，血府逐瘀汤可提高DPN患者神经传导速度，降低患者症状积分，与对照组相比具有统计学差异。虽然部分临床研究显示血府逐瘀汤可以改善DPN患者症状，但由于其样本量较少，以及可能存在夸大的干预效应，故并不能得出确切可靠的结论。因此，有必要增加样本量以确保研究结果的可靠性，以及判断研究中是否存在夸大的干预效应。

系统评价与Meta分析可通过合并所有的临床研究证据，增大样本量，提供更为精确可靠的结论，以助临床决策，因而常用于药物的疗效评价[4]。本研究将采用系统评价与Meta分析方法，对现有的血府逐瘀汤治疗DPN的临床随机对照试验进行研究，研究目的有三：①评价血府逐瘀汤治疗DPN的疗效；②探索血府逐瘀汤治疗DPN的最佳条件，如合适的疗程等，为后续的临床试验和用药提供参考；③判断是否存在夸大的干预效应。

1 方法

1.1 检索方法

本研究中，我们通过检索PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library、中国知网、万方、维普、CBM等8个电子数据库获取相关文献。同时对文献语言进行限制，只纳入中文和英文文献。对于文献发表时间，限定为从数据库建库至2019年10月。在英文数据库中，采用主题词联合自由词的检索方法，相关检索词如下。中文检索词：血府逐瘀汤；血府逐瘀汤加减；糖尿病周围神经病变。英文检索词：Xue-Fu-Zhu-Yu decoction[MeSH]，XFZY decoction，Xuefu Zhuyu，xuefu zhuyu decoction；diabetic peripheral neuropathy，DPN。另外，我们也通过其他途径获得可能相关的文献，例如会议文献，手工检索。

1.2 纳入标准

①研究对象：明确诊断为DPN的患者；②干预措施：所有剂量、疗程的血府逐瘀汤；③对照组：安慰剂；空白对照；西药对照(如甲钴胺)；④结局指标：主要结局指标：有效率。次要结局指标：腓总神经运动神经传导速度(MNCV)、腓总神经感觉神经传导速度(SNCV)；血糖；⑤研究类型：随机对照研究；⑥语言：中文和英文。

1.3 排除标准

①动物实验、体外实验；②重复发表；③对照组：其他中药或针灸；④研究类型为个案报道、横断面研究或无对照组研究；⑤预实验；⑥综述；⑦文献数据不全或无全文；⑧结局指标不符。

1.4 文献筛选和数据提取

根据上述检索方法及相关检索词，一名研究员检索文献，并将所有文献的标题和摘要列出。两名研究员根据纳入和排除标准，互相独立地阅读所有文献的标题和摘要。如果通过阅读标题和摘要，不能判断该文献是否纳入，则下载和阅读该文献的全文。如果两个研究员对相关文献存有争议，则与第三名研究员讨论此争议，以便做出结论。

两名研究员互相独立地从合格文献中提取以下信息：①研究ID：第一作者的姓、发表年份；②研究对象特征：病程和诊断标准；③干预措施：剂量和疗程；④结局指标：有效率，腓总神经MNCV、SNCV，血糖；⑤P值。如果两名研究员在提取信息过程中存有异议，则与第三名研究员讨论相关争议。另外，当文献基本信息和结局指标数据丢失或仅以图表形式展示时，便向文献作者寻求相关信息和数据。如果我们没有获得相关信息，则只进行定性描述。

1.5 偏倚风险评估

采用Cochrane系统评价中随机对照试验偏倚风险评估工具评价纳入文献的偏倚风险。评价内容包括随机序列产生、分配方案隐藏、实施盲法、结果测量盲法、选择性报告、数据的完整性和其他偏倚等7个维度。

1.6 统计分析

1.6.1 效应量评估对于连续性变量，采用标准均数差(SMD)来表达其合并效应量。对于二分类变量，采用风险比(RR)来表达其合并效应量。可信区间设定为95%，P<0.05则认为具有统计学意义。采用随机效应模型合并结果，因为该模型可综合研究间的变异并能提供更为保守的结论[5]。

1.6.2 异质性评价采用卡方检验定性判定各研究间的异质性，检验水准α=0.1。采用I2值定量判断各研究间的异质性。当α>0.1且I2<50%时则提示研究间异质性可忽略。当α<0.1或I2>50%时，提示存在不可忽略的异质性。

1.6.3 亚组分析若结局指标包含足够的文献，则对该结局指标进行亚组分析，以探究何种因素可影响干预措施的效应。亚组分组因素：疗程(短疗程<8 weeks；长疗程≥8 weeks)。

1.6.4 敏感性分析若结局指标所纳入的文献大于1篇，则通过逐个排除法对该结局指标进行敏感性分析，以评估Meta分析结果的稳定性和可靠性。

1.6.5 发表偏倚检测若结局指标所纳入的文献大于9篇，则采用漏斗图检测潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献纳入

本系统评价和Meta分析中，共检索出文献172篇。排除重复文献后，剩余88篇。通过阅读标题和摘要，19篇文献基于以下原因被排除：①综述；②动物实验和体外实验；③非DPN和血府逐瘀汤；④其他。剩余的69篇文献中，有36篇基于以下原因被排除，例如分析药物联合治疗效果，重复发表，无全文，结局指标不恰当等。最终共纳入33篇合格文献。文献筛选过程如图1所示。

图1 文献筛选流程

2.2 文献基本信息

本篇系统评价和Meta分析中，共有33篇文献被纳入，样本量共为2 673。DPN诊断标准大都采用世界卫生组织(WHO)1999年诊断标准。DPN病程最短为20天，最长为30年。试验组多采用血府逐瘀汤或血府逐瘀汤联合甲钴胺进行治疗，疗程最短为2周，最长为24周。所有文献的基本信息如表1所示。

表1 文献基本信息

续表1

发表年份样本量(T/C)诊断标准病程干预措施疗程对照措施结局指标李2012[16]50,30未提及2.4年或2.8年基础治疗+血府逐瘀汤2weeks基础治疗有效率梁2018[17]45,45WHO1999年诊断标准5.4±0.4或5.9±0.6年甲钴胺+血府逐瘀汤4weeks甲钴胺有效率刘2012[18]41,41未提及4.8±0.6或4.9±0.5年甲钴胺+血府逐瘀汤4weeks甲钴胺1.有效率2.腓总神经SNCV,MNCV陆2010[19]33,30WHO1999年诊断标准6.8±3.5或6.4±3.2年基础治疗+血府逐瘀汤8weeks基础治疗1.有效率2.腓总神经SNCV,MNCV罗2015[20]49,49未提及7.2±3.4或6.9±3.3年甲钴胺+血府逐瘀汤6weeks甲钴胺有效率骆2015[21]48,48WHO1999年诊断标准13.1±6.6或12.9±6.3年基础治疗+血府逐瘀汤4weeks基础治疗1.有效率2.腓总神经MNCV吕2017[22]30,30美国糖尿病学会新版糖尿病诊断标准3.2～0.6或3～0.4年基础治疗+血府逐瘀汤8weeks基础治疗1.有效率2.腓总神经SNCV,MNCV3.血糖邵2016[23]45,45未提及8.2±4.4或8.4±4.2年基础治疗+血府逐瘀汤4weeks基础治疗1.有效率2.腓总神经MNCV孙2015[24]57,57《中国2型糖尿病防治指南》5.6±1.3或5.5±1.7年基础治疗+血府逐瘀汤4weeks基础治疗1.腓总神经SNCV,MNCV2.血糖谭2019[25]30,30《糖尿病周围神经病变诊疗规范》(2009年)3.1±0.1或3.2±0.1年依帕斯他+血府逐瘀汤12weeks依帕斯他1.有效率2.腓总神经SNCV,MNCV谭2013[26]49,49WHO1999年诊断标准10.6±4.3或11.2±5.1年基础治疗+血府逐瘀汤2weeks基础治疗1.有效率2.腓总神经MNCV田2013[27]20,18未提及9.5年基础治疗+血府逐瘀汤4weeks基础治疗有效率田2009[28]32,26WHO1999年诊断标准20天～3年基础治疗+血府逐瘀汤3weeks基础治疗有效率王2011[29]30,30WHO1999年诊断标准4.4±1.2或3.8±1.3基础治疗+血府逐瘀汤6weeks基础治疗1.有效率2.腓总神经SNCV,MNCV王1999[30]43,40WHO1999年诊断标准1～24月或1～18月基础治疗+血府逐瘀汤3weeks基础治疗效率王2009[31]20,20未提及6～36月前列地尔+血府逐瘀胶囊2weeks前列地尔有效率邢2010[32]60,60WHO1999年诊断标准6月～3年或6月～3.6年血府逐瘀汤13weeks弥可保有效率杨2014a[33]36,36未提及2～9年血府逐瘀汤4weeks基础治疗有效率杨2014b[34]60,60WHO糖尿病周围神经病变诊断标准4.3±1.1或4.1±1.3年基础治疗+血府逐瘀汤4weeks基础治疗1.有效率2.腓总神经MNCV杨2012[35]30,30WHO1999年诊断标准2～11或2～10年弥可保+血府逐瘀汤4weeks弥可保有效率张2012[36]40,401997年美国糖尿病协会(ADA)5.8±4.1或4.5±2.3年血府逐瘀汤4weeks弥可保1.有效率2.腓总神经MNCV周2018[37]39,39庞国明等.糖尿病周围神经病变中医诊疗规范初稿5.19±2.67年基础治疗+血府逐瘀汤4weeks基础治疗1.有效率2.腓总神经SNCV,MNCV

2.3 文献偏倚风险评估

33篇文献中，7篇详细描述随机分配方法，包括随机数字表法以及抛硬币法。无文献提到分配方案隐藏、双盲及结果测量盲法。所有文献均具有完整的数据。所有文献均未提及临床试验注册号，无法判断其选择性报告情况。31篇文献均说明试验组与对照组基线一致。偏倚风险评估结果如图2、图3所示。

2.4 效应量

2.4.1 有效率 32篇文献研究血府逐瘀汤治疗DPN的有效率。研究结果表明，血府逐瘀汤治疗DPN的有效率高于对照组，差异具有统计学意义。结果如图4所示。

2.4.2 腓总神经MNCV 18篇文献研究血府逐瘀汤对腓总神经MNCV传导速度的影响。研究结果表明，血府逐瘀汤可提高腓总神经MNCV的传导速度，与对照组相比，差异具有统计学意义。结果如图5所示。

图2 文献偏倚风险评估

图3 文献偏倚风险评估

图4 有效率的合并效应

图5 腓总神经MNCV的合并效应

2.4.3 腓总神经SNCV 13篇文献研究血府逐瘀汤对腓总神经SNCV传导速度的影响。研究结果表明，血府逐瘀汤可提高腓总神经SNCV的传导速度，与对照组相比，差异具有统计学意义。结果如图6所示。

图6 腓总神经SNCV的合并效应

2.4.4 血糖 3篇文献研究血府逐瘀汤对血糖的影响。研究结果表明，血府逐瘀汤可降低血糖，与对照组相比，差异具有统计学意义。结果如图7所示。

图7 血糖的合并效应

2.5 亚组分析

我们对有效率、腓总神经MNCV和腓总神经SNCV三个结局指标进行亚组分析，分组因素为疗程(短疗程<8 weeks；长疗程≥8 weeks)。亚组分析结果显示，三个结局指标中，长、短疗程之间的效应差异分别为P=0.46、P=0.59和P=0.45，差异均无统计学意义，如表2所示。

2.5 发表偏倚

2.5.1 有效率该结局指标共包括32篇文献，漏斗图显示基本不对称，提示可能存在发表偏倚，如图8所示。

2.5.2 腓总神经MNCV 该结局指标共纳入18篇文献，漏斗图显示基本不对称，提示可能存在发表偏倚，如图9所示。

2.5.3 腓总神经SNCV 该结局指标共纳入13篇文献，漏斗图基本不对称，提示可能存在发表偏倚，如图10所示。

表2 亚组分析结果

图8 有效率的漏斗图

图9 腓总神经MNCV的漏斗图

图10 腓总神经SNCV的漏斗图

2.6 敏感性分析

我们对有效率、腓总神经MNCV和腓总神经SNCV三个结局指标进行敏感性分析。研究结果显示，当逐个排除单篇文献后，三个结局指标的合并结果均未发生明显变化，提示Meta分析结果较为稳定可靠。

3 讨论

本研究系统评价与Meta分析血府逐瘀汤是否可以防治DPN。研究结果表明，血府逐瘀汤可有效治疗DPN，可提高腓总神经MNCV以及SNCV，可降低患者血糖。敏感性分析显示，当逐个剔除任意文献后，上述研究结果并未发生明显改变，提示该Meta分析结果具有一定的稳定性和可靠性。

腓总神经是坐骨神经的两大终支之一，主要分布于下肢，且分布范围较广，常发生病变。DPN中，下肢神经常受影响[38]，尤以腓总神经为最，其传导速度的异常率一般高于其他神经[39]，故腓总神经的传导速度常可作为诊断DPN的敏感指标。耿立铭[11]研究表明，血府逐瘀汤对腓总神经MNCV无明显影响。谭亦波[26]研究显示，血府逐瘀汤可提高腓总神经MNCV，但与对照组相比，未达到统计学差异。本Meta分析显示，血府逐瘀汤可显著提高腓总神经MNCV传导速度，与对照组相比，具有统计学差异。郭孟祥等[12]研究认为血府逐瘀汤对腓总神经SNCV无明显影响。本Meta分析结果表明，血府逐瘀汤可有效提高腓总神经SNCV，与对照组相比，差异具有统计学意义。亚组分析结果表明，疗程对血府逐瘀汤改善腓总神经MNCV、SNCV无明显影响。

DPN的发病与患者长期严重的血糖及由此引起的糖脂代谢紊乱等因素密切相关[40]。长期高血糖导致了患者血脂代谢障碍，大量的游离脂肪酸引起神经组织缺氧、缺血，最终导致神经组织产生病变[41]。故控制血糖是改善DPN的重要治疗方法。吕萍[22]研究表明血府逐瘀汤可显著降低DPN患者的血糖。孙绪举[24]研究亦显示血府逐瘀汤具有降低血糖的作用，与对照组相比，差异具有统计学意义。本篇Meta分析研究结果表明，血府逐瘀汤可明显降低血糖值，与其他临床试验研究结论相符。

药物的安全性是药物在临床广泛运用的重要保证。本篇Meta分析所纳入的文献中，均未提及血府逐瘀汤在治疗过程中是否产生副作用，故现仍无法肯定血府逐瘀汤的安全性。在以后的临床试验中，需要注重对血府逐瘀汤安全性的研究。在临床用药中，医者也需密切关注有无不良反应的产生。

本篇Meta分析存在一定的局限性。第一，漏斗图的不对称提示存在发表偏倚或小样本效应，可能会夸大干预效应。第二，部分文献未报告试验组与对照组的基线水平是否一致，可能会导致试验结果的不准确。第三，随机对照试验方法学存在缺陷，如未正确采用随机分配方法，未合理使用盲法等，可能会增大干预效应。第四，临床试验未进行注册，可能会选择性地报告阳性结果，隐藏阴性结果。