展望2021年生物制药发展趋势

麻敏

围绕新冠疫情，2020年的生物制药领域不论是相关研究还是商业交易都激增，学术界和产业界竞相进行新疫苗开发或药物重定向，根据美国一家关注基因工程及生物技术的网站GEN的统计，目前全球在研的新冠药物及候选疫苗数量已经到达甚至超过300款。

资本市场对新兴的技术和疗法充满了热情，融资、并购及IPO的增加助推了包括基因编辑和合成生物学等新疗法的快速发展。2021年的生物制藥领域将会展现出怎样的趋势？通过与专家及其他行业人士访谈之后，GEN总结了六大趋势，对此进行了梳理：

1.基因疗法：大药厂积极布局，大额交易不断

21年前的9月，Jesse Gelsinger为了治愈自己罕见的遗传疾病，在一项临床试验中接受了腺病毒基因治疗，此项治疗触发的免疫反应导致Jesse死于多器官衰竭。他的死引起了整个科学界的强烈反响，并对开展这项研究的宾夕法尼亚大学中心进行了调查，基因疗法的发展大大放缓。

直到20年后，腺相关病毒AAV被发现，这项技术才再次站在生物医学研究的前沿，作为载体，AAV载体能够更安全地将基因转入到细胞。

随后，美国通过了两种针对遗传性疾病的基因疗法，一种是Luxturna失明疗法，治疗儿童失明，另一种是Zolgensma肌肉萎缩疗法，治疗神经肌肉疾病，这也是基因治疗领域的标志性时刻。

美国食品药品监督管理局（FDA）明确了相关政策，以开发和评估基因疗法，预计到2025年，每年将批准10种～20种基因和细胞治疗产品。

随着目前正在进行的近1000项基因治疗研究，未来几年似乎将出现更多具有里程碑的成果，FDA专员Stephen Hahn宣誓就职时说：“这些曾经只是概念性的疗法，正在迅速成为一种治疗现实。”

大型制药公司早已觉察，并热衷于利用基因治疗来扩大其在2021年及以后的业务布局。2020年10月，Bayer同意以40亿美元的价格收购Asklepios BioPharmaceutical（AskBio），两天后，Novartis用2.8亿美元收购了Vedrere Bio，它是眼基因疗法的开发商。罗氏公司投入18亿美元来利用Dyno Therapeutics的CapsidMap平台研发下一代腺相关病毒（AAV）载体，以促进中枢神经系统疾病和肝定向的基因治疗。

提交phe NIXI/Ⅱ期临床试验（NCT03952156）的阳性数据三天后，辉瑞在Homology Medicines上投资了6000万美元用来购买同源药物。生物技术巨头Biogen和Sangamo Therapeutics则联合开发Sangamo基因调节疗法候选药物，预估为Sangamo带来27亿美元以上的收益。

然而，基因治疗并没有就此一帆风顺。据医药媒体STAT报道，2020年，3名罕见神经肌肉疾病患者因肝脏并发症在一项实验性基因治疗中死亡，2020年10月，一名ⅡA/ⅢA型粘多糖贮积病（MPS ⅢA）五岁患者在Ⅱ/Ⅲ期试验（NCT03612869）中丧生。

这使得原本期望年底获得FDA批准的AT132和LYS-SAF302基因治疗叫停，2020年8月，一种血友病基因疗法也被FDA拒绝，并被要求提供更多数据。

麻省大学医学院生物医学研究教授，霍雷基因治疗中心和病毒载体核心研究室主任，李微波稀有疾病研究所所长高光平博士说：“这绝对是一个警钟，要求该领域更认真地考虑剂量的增加，而不是仅仅简单地提高效力，而要更加重视CMC（化学，生产和控制）。”

尽管如此，但此次死亡并没有产生像Jesse Gelsinger去世之后的糟糕影响。根据再生医学联盟的说法，基因疗法的资金同比增长了近三倍，在2020年的第三季度，增长了178%，达到35亿美元。在2020年前九个月，融资额增长近114%，高达120G美元。

该联盟在2020年第三季度记录了373个基因治疗试验，相比第二季度的359个增长了四个百分点，略高于2019年同期记录的370个，其中，第一阶段115项，第二阶段223项，第三阶段32项。

2.基因编辑：CRISPR及更多

Genome editing是一种新兴的基因工程技术，可以在基因组水平上对DNA序列进行改造。在基因组特定点切断DNA，产生位点特异性DSB（双链断裂），建立人工内切酶，也称“分子剪刀”，并通过同源重组（homologous recombination，HR）或者非同源末端连接（Nonhomologous end joining，NHEJ）两种修复途径，完成定点转基因、基因敲除和特异突变的引入。

基因组编辑技术可以做三种基因组定点修饰

2020年11月，基因编辑项目开展了巨额融资合作。Eli Lilly（礼来）致力于投入高达27亿美元来使用Precision Biosciences公司的ARCUS基因组编辑平台，研究和开发潜在的遗传性疾病体内疗法。拜耳的投资部门Leaps by Bayer牵头为Metagenomi进行了6500万美元的A轮融资，Metagenomi是基于CRISPR的基因编辑系统的开发商，主导细胞和基因疗法开发。

CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals持续致力于研究CTX001，这是一种CRISPR/Cas9基因编辑疗法，在患输血依赖性β-地中海贫血的人身上证明了其概念，并在患有镰状细胞病的人身上证实了其有效性。

2020年11月的市场报告推测，CRISPR的市场总额将从2020年的16.5亿美元上涨至2023年的25.7亿美元，2030年将上升到67亿美元。一旦解决了专利相关的法律纠纷，该市场预计将增长更快。

3.生物医药融资：值得注意的融资、并购及IPO

生物醫药产业的特色从来都是高投入、高收益、高风险和长周期，也是维持研发活动持续进行的前提，为应对变幻莫测的国际科技竞争态势，各国大型药企格外重视科研，并进行长期大力度投资，据此看来，大批药企在2021年大概率会迎来收获期。

创纪录的风投数据表明，大量资金流入生物医药产业。2021年，这种趋势预计将继续下去，在并购，IPO和股票市场上保持强劲势头。

由PWC和CB Insights发布的《Money Tree报告》中显示，到2020年第三季度，生物医药产业的投资额为59亿美元，创历史新高，其中生物技术囊括39亿美元，是2019年同期投资额的2倍多。

PWC美国制药和生命科学合伙人欧斯曼卡巴Ousmane Caba告诉GEN：“COVID-19似乎对生物技术和生命科学行业影响不大。COVID并未停止IPO，交易和并购。”

Caba说，近几个月来有两个因素在推动融资。一种是利用数据剖析生物学的能力。第三季度最大的风险投资接受者是一家数字生物公司Recursion，在拜耳带领下，该公司完成了2.39亿美元超额认购D轮融资。另一种是药物开发者和投资者在对抗击癌症方面的兴趣，特别是通过技术能够适用于多种癌症治疗。

Caba研究发现，以癌症为目标的治疗推动了一系列巨额并购交易。2019年10月，GileadSciences以210亿美元完成了对Immunomedics的收购，这一举动通过一流的乳腺癌治疗方法加强买家对投资组合的信心，这种治疗方式于2020年4月份获得了FDA加速认证。Illumina计划以80亿美元的价格收购癌症血液测试开发商Grail，该交易定于2021年完成。

医药市场在发行股票方面也显示出强劲的实力。据Evaluate Pharma数据表明，在2020年的前9个月中，生物制药公司筹集到93.2亿美元，覆盖51个IPO，相比2019年同期在41个IPO中筹到的36亿美元，增加了两倍多。总之，在2020年，生物技术股票持续见涨。比如，到2020年11月20日，NASDAQ生物技术指数为4364.15美元，较2019年同期的3581.05美元增加近两成。

4.药物开发：肿瘤和阿尔兹海默症

2021年最受关注的药物开发事件为由Biogen与Eisai共同开发的阿兹海默病候选药物aducanumab是否能够得到FDA的批准。

2020年11月，FDA的PCNSDAC拒绝批准aducanumab。在分析表明该试验不太可能达到其主要目标后，Biogen在2020年3月停止了该药的Ⅲ期试验EMERGE和ENGAGE。然后，在10月份，Biogen报告说已经有了EMERGE试验的更大数据集，并且对该数据集的分析显示出临床衰退的显著减少。Biogen还指出，在ENGAGE试验中，部分患者的数据支持了有关EMERGE试验的新结论。

“我们认为aducanumab将在2021年初收到完整的答复信，要求在批准前进行另一项大规模试验。我们预估2024年获得批准的可能性为40%，”Andersen说。“如果Biogen收到完整的回复信，他们将决定是继续投资aducanumab，还是将精力集中在已经与合作伙伴Eisai进行了Ⅲ期试验的相似抗体BAN2401上。”

Andersen补充说，Aducanumab要么会引起对阿尔茨海默氏症项目更多注意力和更高评价，要么会削弱基于清除淀粉样斑块疗法的热情：“无论怎样，我们都希望继续投资于其他作用机制，尤其是tau，以及其他能更好穿越血脑屏障的治疗手段，例如Denali的富含亮氨酸重复激酶2的小分子抑制剂（由Biogen授权），或是基于RNA的疗法。”

根据Andersen的说法，药物开发商还将继续看到肿瘤学方面的进展。

5.细胞疗法：大大小小的买家

细胞疗法是指在体外通过生物工程改造培养特殊活细胞，并将其送回体内，来维护、恢复和接替受损伤的细胞，并在体内添加新的细胞。主要有干细胞和免疫细胞两种方式。投资者对此项技术抱有很高的期望。

2020年11月，PerkinElmer同意以约3.83亿美元价格收购Horizon Discovery Group，同月，Sanofi斥资约3.64亿美元收购了自然杀伤细胞疗法开发商Kiadis Pharma，这些疗法大多数针对癌症，但临床前开发中的一种疗法针对新冠。

两家制药巨头致力打造专注于细胞疗法开发的环境。2020年9月份，Takeda Pharmaceutical在其位于波士顿的研究总部内开设了一家新的研发细胞疗法工厂。10月份，Astellas Pharma开放了一个1.2亿美元的工厂，为Astellas再生医学研究所（AIRM）提供研发场地，这个位于马萨诸塞州韦斯特伯勒的新工厂将专注于细胞疗法的研发及生产。

细胞疗法融资的增长速度惊人。根据再生医学联盟的统计，到2020年第三季度末，细胞疗法的融资额高达30亿美元，到现在已经突破110亿美元，同期分别增长97%和242%。评估细胞疗法的Ⅰ期试验的数量从41项增加到50项（分别针对2019年前三个季度和2020年前三个季度），但在第Ⅱ期和第Ⅲ期有所下降。

6.合成生物学：万亿级的生物经济浪潮

合成生物学的工程学属性是其核心，用以设计生物系统和生物工厂。合成生物学内涵的核心，是它的“会聚特性”，其会聚了“发现能力”，“建造能力”和“发明能力”，整合了科学研究、工程学理念和颠覆性技术，从而全面提升“创新能力”。这项学科或许会改变我们在生产、制造、优化、加工以及疾病防治过程中的行为方式。

美國合成生物媒体网站SynBioBeta最近分享了一些数字，向投资者说明了合成生物学的吸引力在增加。2020年上半年，该行业的总融资达到30.41亿美元（56家公司中），而在2019年同期是19亿美元（在65家公司中）。最大的一笔融资是7亿美元，由Sana Biotechnology筹集，这是一家基于工程细胞疗法的开发商。

合成生物学资金训练持续到下半年。2020年9月，Zymergen筹集了3亿美元，旨在推动其向3万亿美元的化学和材料行业扩张。加快生产用于电子应用的生物预制透明膜;并将其他产品商业化，应用于电子、农业、消费者护理和医疗保健。

SynBioBeta创始人John Cumbers近期在《福布斯》评论说：“冠状病毒并没有影响由合成生物学驱动所产生的约4万亿美元的生物经济。”

COVID-19正在帮助推动合成生物学活动，并将在2021年持续。Ginkgo Bioworks在5月筹集了7000万美元，用于发展大规模的测试设备。2020年7月，该公司宣布从NIH快速诊断先进技术平台（RADx-ATP）项目中获得约4000万美元的奖励，来扩展其新冠病毒自动化检测技术。（综合整理报道）（编辑/小文）