双倍剂量氯吡格雷治疗CYP2C19中间代谢型老年急性心肌梗死患者的效果

赵博，彭建军，任利辉

(首都医科大学附属北京世纪坛医院心血管内科，北京 100038)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是心血管疾病中最严重的一种，发病急,病情危重，是冠心病患者死亡的最主要原因[1]。研究表明再灌注治疗是AMI治疗的关键[2]，目前经皮冠状动脉介入(precutaneous coronary interventions，PCI)术为首选治疗方法，该方法可在短时间内实现缺血心肌细胞的再灌注，改善心肌缺血缺氧症状，但术后二次梗死发生率较高，故 AMI患者PCI术后的药物维持治疗至关重要。

氯吡格雷是一种经过代谢后形成活化产物的前体药物，是广泛应用于心血管疾病患者的抗血小板药物，可显著改善AMI患者预后[3]。然而研究人员发现CYP2C19基因变异的部分AMI患者使用氯吡格雷后会出现主要不良心血管反应事件[4]，因此临床药物基因组学实施联盟建议CYP2C19基因缺陷患者增加氯吡格雷使用剂量或换用其他抗血小板药物。老年AMI患者常合并支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，多数不能耐受替格瑞洛[5]。研究表明增加氯吡格雷剂量的双联抗血小板治疗方法可降低脑卒中患者复发率，且不增加出血事件的发生，同时改善神经功能效果优于常规剂量氯吡格雷的抗血小板治疗[6]。目前，双倍剂量氯吡格雷治疗CYP2C19中间代谢型老年AMI患者的研究较少，为此本研究探讨了不耐受替格瑞洛CYP2C19中间代谢型老年AMI患者应用加量氯吡格雷后的效果和不良反应。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2016年8月至2018年8月北京世纪坛医院心血管内科收治的老年AMI患者196例，随机数表法分为研究组和对照组，每组98例。患者都进行了CYP2C19基因多态性检测，确诊为为中间代谢型并接受PCI术治疗。纳入标准：符合世界卫生组织(world health organization, WHO)和世界心脏联盟(world heart federation,WHF)AMI诊断标准[7]；年龄75～85岁；基因分型为CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3；无出血高风险；发病≤24 h；不耐受替格瑞洛；所有患者均签署知情同意书。排除标准：出血倾向；药物过敏或出血病史；肝肾功能不全者。

1.2 方法

1.2.1 基因检测 采用核酸芯片杂交法进行基因检测，检测设备为BE-2.0生物芯片识度仪、BR-526-24全自动杂交仪(上海百傲科技有限公司)。入院当天抽取患者静脉血3 ml，加入依地酸二钠(ethylenediaminetetraacetate，EDTA)抗凝，按照外周血细胞DNA提取试剂盒步骤说明提取DNA后，琼脂糖凝胶电泳检测目的条带。聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)仪扩增后，按照核酸芯片杂交试剂盒说明应用DNA 测序仪进行基因测序，分析患者CYP2C19基因型。

1.2.2 服药方法 2组患者PCI术前均应用阿司匹林、β受体阻滞剂、他汀类药物和低分子肝素钠等进行治疗。术后均首次口服阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司,国药准字J20171021)300 mg，以后100 mg/次，1次/d。研究组患者首次口服氯吡格雷[赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字J20180029]300 mg，以后150 mg/次，1次/d，服用3个月后更改为75 mg/次。对照组患者首次口服氯吡格雷300 mg，以后75 mg/次，1次/d。2组患者均服药1年。

1.3 监测指标

所有患者于治疗前后取空腹静脉血10 ml，检测心功能和炎症相关指标。心功能指标包括肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)和肌酸激酶同工酶-MB(creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB)。炎症因子包括白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)和C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)。左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)通过胸超声心动图获得。12导联心电图机记录患者12导联心电图，计算QRS评分，共53个标准，总分32 分，每1分代表心肌梗死面积占左心室面积的3%。QRS评分计算方法：选择QRS波形最稳定、干扰最小的心电图(等电位线最接近水平，无期前收缩)计算Q波和R波宽度，R波和S波的振幅，R/Q和R/S振幅比及R波的变化，然后根据对应的传导类型参考周璇[8]制定的QRS评分标准计算QRS评分，进而根据QRS分值评估心肌梗死面积。同时记录患者治疗过程中发生的不良反应。

1.4 疗效判定

效果显著：临床症状(胸闷、心慌、剧痛)基本消失，心电图ST段恢复正常，美国纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级提高>2级。治疗有效：临床症状改善，心电图稳定，心功能分级提高1级。治疗无效：临床症状未改善，未达到以上标准[9]。总有效率=显效人数+有效人数/总人数。

1.5 随访

所有入选患者均电话随访1年，观察随访期间患者是否再次发生AMI。

1.6 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者基线资料比较

2组患者年龄、性别、梗死部位、再灌注时间差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05；表1)。

2.2 2组患者心功能相关指标比较

2组患者治疗前相比治疗后QRS评分、梗死面积、cTn和CK-MB水平均下降，LVEF水平提高，且研究组指标水平改善优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05；表2)。

2.3 2组患者IL-8和CRP水平比较

2组患者治疗后相比治疗前IL-8和CRP水平下降，且研究组相比对照组水平低，差异均具有统计学意义(P<0.05；表3)

表2 2组患者心功能相关指标比较

LVEF: left ventricular ejection fraction; cTn: cardiac troponin; CK-MB: creatine kinase isoenzyme-MB. Compared with before treatment,*P<0.05; compared with contrlo group,#P<0.05.

表3 2组患者炎症因子比较

IL-8: interleukin-8; CRP: C-reactive protein.Compared with before treatment,*P<0.05; compared with control group,#P<0.05.

2.4 2组患者临床疗效比较

研究组显效58例，有效30例，总有效率89.80%。对照组显效53例，有效24例，总有效率78.57%。研究组相比对照组总有效率高[89.80%(88/98)和78.57%(77/98)]，差异均具有统计学意义(P<0.05)。

2.5 2组患者AMI复发率比较

2组患者均随访1年，对照组患者8例复发，研究组2 例复发，研究组相比对照组复发率低[2.04%(2/98)8.16%和(8/98)]，差异具有统计学意义(χ2=0.786；P<0.05)。

3 讨 论

氯吡格雷是临床常用的噻吩并吡啶类抗血小板药物，本身不具有药理活性，在体内经酯化反应和氧化作用成为活性代谢产物，受基因多态性影响，其个体差异较大。CYP2C19基因缺陷可降低血液中氯吡格雷活性代谢物的浓度，削弱抑制血小板程度，增加主要不良心血管事件发生的风险[10]。CYP2C19基因缺陷杂合型(即中间代谢型)患者情况复杂，该类型患者CYP2C19代谢酶活性仍较高，如果没有使用禁忌证，增加氯吡格雷剂量或选用其他类型抗血小板药物均可作为治疗选择。

cTnT、CK-MB、LVEF和QRS评分与心肌细胞损伤程度有关，可反映心功能水平[11]。炎症反应参与AMI的发生，IL-8是促炎因子，可损伤血管内皮，促使炎症因子聚集，加重心肌损伤[12]。CRP参与机体防御反应，促使血管通透性增加，损伤心肌细胞，但可一定程度限制炎症反应的破坏性,反映组织损伤情况，血浆CRP水平是预测AMI患者PCI术预后的常用指标[13]。本研究结果显示2组患者经氯吡格雷治疗后CRP、IL-8水平下降，说明氯吡格雷可有效减弱AMI患者炎症反应，且研究组患者cTnT、CK-MB、LVEF、QRS评分、CRP、IL-8水平明显比对照组低，LVEF水平比对照组高，该结果与张帆等[14]研究结果一致。张倩等[15]认为氯吡格雷对血小板的抵抗作用与药物剂量和时间密切相关，增加氯吡格雷剂量是改善氯吡格雷抵抗和提高抗血小板水平的有效手段。氯吡格雷为血小板二磷酸腺苷受体拮抗剂，可抑制纤维蛋白原和糖蛋白受体的合成，还可阻断血小板激活后的级联放大反应，使血小板不能进一步聚集，而患者手术后短期应用双倍剂量氯吡格雷，可较强地抑制血小板激活，从而减轻患者的氯吡格雷抵抗程度[16]，因此双倍剂量氯吡格雷能更有效地减轻炎症反应和再灌注损伤。

本研究还显示研究组总有效率高于对照组，差异具有统计学意义(P=0.049)，AMI的复发率低于对照组，与申文斌等[17]的研究结果相反。分析原因可能是AMI患者行PCI术后，短期内应用双倍剂量氯吡格雷的抗血小板作用更快、更强，进而减少支架内血栓形成导致的AMI再次发生[18]。本研究的不足之处是样本量少，观察时间短，双倍剂量氯吡格雷的总有效率及安全性还有待大量临床试验进一步研究和证实。综上所述，双倍剂量氯吡格雷治疗不耐受替格瑞洛CYP2C19中间代谢型老年AMI患者具有较好的临床疗效，可缩小心肌梗死面积，减轻炎性损伤，而且不良反应发生率低。