中国汉族人群脂联素 +276位点基因多态性与2型糖尿病相关性的meta分析

赵燕平，崔萌，高玉敏,3，庞慧，赵灵燕,3*，赵世刚*

(内蒙古医科大学：1附属医院神经内科，2公共卫生学院，3慢性病分子流行病学实验室，呼和浩特 010050)

糖尿病是目前全世界发病率和病死率最高的疾病之一，据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation,IDF)2019年的最新统计，世界上20～79岁人口中有9.3%(4.63亿人)患有糖尿病，到2045年将有7亿人患有糖尿病[1]。中国疾病预防控制中心(Chinese Center for Disease Control and Prevention，CDC)一篇疾病负担研究分析得出，2016年中国有近9 000万糖尿病患者[2]。目前研究认为，糖尿病是一种由遗传因素和环境因素共同作用所致的复杂性疾病。

SNP276位于ADIPOQ内含子2上，在现有的研究中，对于脂联素基因rs1501299(+276G/T)是否与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的发生有关，结果并不一致。2002年，Hara等[3]发现，SNP276G等位基因增加了日本人群中T2DM的风险。2007年，Yang等[4]发现，在中国大陆和台湾，SNP276T等位基因增加了老年人T2DM的风险。在中国，有研究检测出SNP276GG + GT基因型或SNP276G等位基因与T2DM[5，6]相关，但大多数研究侧重于与T2DM并发症的关联。韦传东等[7]于2012年行meta分析发现，SNP +276与T2DM没有关联。因此，有必要重新对脂联素基因 +276G/T位点与 T2DM相关性进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 纳入排除标准

收集自2000年1月1日至2018年12月31日于国内外公开发表的关于ADIPOQ基因 +276G/T(rs1501299)位点多态性与T2DM的病例对照研究。纳入标准：(1)研究对象均为中国汉族人(包含香港、台湾地区)；(2)研究类型为病例-对照研究；(3)研究内容涉及脂联素基因 SNP+276 与T2DM 的关系。排除标准：(1)未提供基因型分布或结局的数据；(2)剔除重复报道的研究资料、综述、动物实验。

1.2 检索策略

检索 PubMed、Springer-Link、CBM、VIP、CNKI和 WanFang Data 中关于中国汉族人群脂联素基因+276G/T(rs1501299)与T2DM相关性的病例-对照研究，并辅以文献追溯。检索时限均从2000年1月1日至 2018 年12月31日。采用主题词检索，中文主题词为“2型糖尿病”、“脂联素基因多态性”，英文主题词为“diabetes mellitus, type 2”、“adiponectin gene polymorphism”、“Chinese population”。

1.3 统计学处理

运用Cochrane 提供的Review Manager 5.3软件，通过计算各研究的合并 OR 值及 95%CI来评估+276位点基因多态性与T2DM相关性。使用Q检验分析各研究间异质性，检验水准设为α=0.10。若各研究结果间无统计学和临床异质性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型进行合并；若存在异质性(P<0.1，I2>50%)时，则采用随机效应模型进行合并[8]。绘制 Begg′s 漏斗图来评估发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果及纳入研究的基本特征

文献筛选流程及结果见图1。最终纳入13篇文献。研究对象为汉族人群。其中对照组为来自同期体检正常者8篇，来自健康人群者有5篇，对照组与病例组均具有可比性。所有文献中，研究针对南方地区的文献9篇，针对北方地区的4篇。基因型检测方法为 PCR-RFLP 技术的10篇，采用其他方法的3篇。表1显示了入选文献的基本情况。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 meta分析结果

图2为RevMan森林图，通过对纳入的13个研究进行显性遗传模式(GT + TTvsGG)、隐性遗传模式(TTvsGG + GT)、加性遗传模式(TTvsGG)分析，结果显示均存在统计学异质性(P=0.0008，I2=68%；P=0.003，I2=64%；P=0.003，I2=64%；表2)。故隐性遗传模式采用固定效应模型分析，显性、加性遗传模式采用随机效应模型进行分析。meta分析结果显示[OR=0.98，95%CI(0.94,1.02)；OR=1.29，95%CI(1.13,1.49)；OR=0.80，95%CI(0.62,1.02)；表3]显性遗传模式、加性遗传模式可信区间包括1，无法确定关联性，隐性遗传模式显示+276G/T与T2DM存在关联，即在隐性遗传模式下 + 276G/T是T2DM的危险因素。

2.3 发表偏倚评价和敏感性分析

meta分析漏斗图对称性较好，表明该位点基因多态性meta分析结果发表偏倚较小；散点集中在漏斗图上部，说明研究纳入的样本量大、精度较高。所有研究组都具有较好代表性(图3)。

表1 入选文献基本情况及脂联素+276基因型分布和等位基因频率

图2 RevMan森林图

表2 +276 G/T异质性检验结果

*P<0.05.

表3 +276G/T meta分析结果

*P<0.05.

图3 Meta分析漏斗图

3 讨 论

脂联素由白色脂肪组织分泌，是人血液中最丰富的脂肪因子。脂联素基因多态性调控着脂联素的表达，从而影响血清脂联素水平以及胰岛素抵抗，与T2DM密切相关。遗传关联研究表明，位于外显子2的单核苷酸多态性(SNPs)+45T/G和内含子2的+276G/T基因赋予对T2DM、肥胖和糖尿病肾病(DN)发展的风险易感性。

本研究从显性、隐性及加性遗传模式出发，计算脂联素基因 SNP276与2型糖尿病相关性的合并OR分别为[OR=0.98，95%CI(0.94,1.02)；OR=1.29，95%CI(1.13,1.49)；OR=0.80，95%CI(0.62,1.02)]，可以认为在隐性遗传模式下，脂联素基因rs1501299多态性与中国人群T2DM易感性存在关联。

通过异质性检验发现研究间存在异质性。探索异质性的来源发现以下几方面的问题：(1)纳入文献主体为汉族人群，但是仍有可能掺杂其他民族人群；(2)对照组的来源分为体检正常者和社区健康人群，不同来源的对照可能会影响样本的代表性；(3)基因型检测方法不全采用PCR-RFLP 技术；(4)文献涉及的研究地区分布10个省市自治区,仅占全国的三分之一地区，不能完全代表中国全部汉族；(5)由于T2DM是受到基因-基因、基因-环境因素综合作用的复杂疾病，单独考虑一个位点可能对T2DM发生不具有显著性意义，而且环境因素存在多变性和复杂性，也可能是异质性出现的原因。

综上所述，中国汉族人群脂联素基因+276G/T位点基因多态性与T2DM可能具有相关性。