不同免疫抑制剂治疗儿童紫癜性肾炎的效果比较

甄淑娟，张建江，曾慧勤，张莉

(1.郑州大学第一附属医院 儿科，河南 郑州 450052；2.河南省儿童肾脏病临床诊疗中心，河南 郑州 450052)

紫癜性肾炎(Henoch-Schönlein purpura nephritis，HSPN)是一种继发于过敏性紫癜(HSP)的肾小球肾炎，其严重程度与HSP的预后密切相关[1]。国内外文献报道显示大量蛋白尿的HSPN患儿有5%～10%最终发展为慢性肾功能不全[2-4]。因此，对HSPN患儿应采取积极的治疗策略，紫癜性肾炎诊治循证指南(2016)亦推荐对重症HSPN采用激素联合免疫抑制剂治疗[5]。近年来，国内外许多研究分别报道了激素联合吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)、环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)、他克莫司(tacrolimus，TAC)、雷公藤多苷(tripterygium glycosides，TGT)等免疫抑制剂对HSPN患儿的疗效[6-9]，但用于比较的指标多为设定时间(如1、3、6、12个月)的缓解率，通常不能获得具体的缓解时间、最终完全缓解率的差异等信息。本研究通过回顾性分析HSPN患儿的临床资料，比较足量激素联合不同免疫抑制剂治疗HSPN患儿在早期缓解率、最终完全缓解率及首次完全缓解时长等方面的差异，以期为临床治疗提供思路和依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象回顾性分析2014年10月至2019年3月于郑州大学第一附属医院儿童肾脏病区住院，且经临床和(或)肾脏病理检查确诊为HSPN患儿的临床资料。

1.1.1临床诊断 在HSP病程6个月内，出现血尿和/或蛋白尿。血尿的诊断标准为肉眼血尿或1周内3次镜下每高倍视野血尿红细胞≥3个。蛋白尿的诊断标准为满足以下任一项者：(1)1周内3次尿常规定性提示尿蛋白阳性；(2)24小时尿蛋白定量>150 mg或尿蛋白/肌酐(mg/mg)>0.2；(3)1周内3次尿微量白蛋白高于正常值[5]。

1.1.2肾脏病理学检查 根据患儿病史与临床表现，征得患儿和/或家长同意并签署知情同意书后行肾穿刺活检。按照国际小儿肾脏病研究组2007年制定的分级标准确定肾脏病理分级，并进行半定量评分[10]。

1.1.3纳入标准 (1)经临床和(或)肾脏病理检查确诊为HSPN者；(2)肾脏病理分级Ⅲ级及以上和(或)存在大量蛋白尿者。

1.1.4排除标准 (1)系统性红斑狼疮、血小板减少性紫癜及原发性IgA肾病等疾病；(2)治疗中途更换或加用其他免疫抑制剂；(3)免疫抑制剂治疗疗程不够；(4)尚未达到完全缓解而终止随访或总随访时间少于6个月。

1.2 治疗方法

1.2.1激素治疗 口服泼尼松1.5～2.0 mg·kg-1·d-1，4～6周后减量为隔日顿服，此后由同一临床医生根据病情调整。

1.2.2免疫抑制剂治疗 MMF组：口服吗替麦考酚酯(中美华东，国药准字H20052083) 15～20 mg·kg-1·d-1，间隔12 h，饭前1 h口服，最大剂量每日1 g，口服3个月有效者逐渐减量，总疗程9～12个月。CTX组：环磷酰胺(Baxter Oncology GmbH，注册证号H20160467) 8～12 mg·kg-1·d-1，连续2 d静脉输注，每2周1个疗程，共6～8个疗程。TGT组：口服雷公藤多苷片(上海复旦复华，国药准字Z31020415)1 mg·kg-1·d-1，间隔12 h，总疗程 3～6个月。

1.2.3其他治疗 对所有患儿排除肾动脉狭窄等禁忌后均给予其血管紧张素抑制剂(如贝那普利、福辛普利等)口服，另根据情况给予双嘧达莫、肾炎康复片等药物治疗。

1.3 观察指标

1.3.1一般资料 患儿的一般情况(精神、食欲等)、生命体征(体温、心率、呼吸、血压等)和实验室检查结果(血常规、血糖、电解质、肝肾功能、血脂等)。

1.3.2疗效观察 尿常规、24小时尿蛋白定量、尿红细胞，血清白蛋白、血肌酐等实验室检查结果以及患儿临床症状(水肿、尿量、尿色等)的缓解情况。

1.3.3随访 随访截止日期为2019年12月31日，患儿已达到完全缓解且未复发的随访终点时间为达到完全缓解的日期，至随访截止时间仍未达到完全缓解的患儿的随访终点时间为随访截止日期。总随访时间不少于6个月。加用免疫抑制剂治疗后，评估治疗1个月后的近期疗效，以及患儿首次获得完全缓解所需的时间、最终结局和复发情况，并监测不良反应发生情况。

1.3.4疗效判定标准 (1)完全缓解：尿常规示尿蛋白与尿红细胞转阴，24小时尿蛋白定量<150 mg，白蛋白≥35 g·L-1；(2)部分缓解：临床症状和体征明显好转，24小时尿蛋白定量与尿红细胞计数较治疗前基线值下降>50%；(3)无缓解：临床症状和体征无明显好转，24小时尿蛋白定量与尿红细胞计数较基线值下降<50%[11]。

2 结果

2.1 一般资料共纳入患儿69例，男42例，女27例。其中MMF组37例，CTX 组11例，TGT组21例。3组患儿年龄、性别、血清白蛋白、血肌酐、24小时尿蛋白定量、肾脏病理评分比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 3组患儿一般资料的比较

2.2 疗效所有入组患儿的随访时间为6～44.5个月，中位随访时间15.50(8.88，20.38)个月。加用免疫抑制剂治疗1个月时，3组患儿的缓解率比较，差异无统计学意义(P=0.643>0.05)。截止随访终点时，所有入组患儿均达到缓解状态，60例患儿处于完全缓解状态，其中MMF组33例(89.2%)，CTX组9例(81.8%)，TGT组18例(85.7%)，3组最终完全缓解率比较，差异无统计学意义(P=0.704>0.05)。见表2。随访期间，共有64例患儿曾达到完全缓解状态，MMF组34例，CTX组10例，TGT组20例。3组患儿在加用免疫抑制剂治疗后首次获得完全缓解的时长：MMF组5.00(2.63，7.88)个月，CTX组3.38(2.56，5.63)个月，TGT组2.38(1.13，8.56)个月，差异无统计学意义(P=0.244>0.05)。5例患儿(7.8%)在达到完全缓解后复发，MMF组2例(5.9%)，CTX组1例(10.0%)，TGT组2例(10.0%)，3组患儿复发率比较，差异无统计学意义(P=0.694>0.05)。

表2 3组患儿临床疗效比较(n)

2.3 不良反应MMF组：1例患儿加用MMF 1周时出现胃肠道反应，对症治疗后症状消失，未调整MMF用量；1例患儿加用MMF第2周时出现尿路感染，给予抗感染治疗后症状消失，复查尿常规示尿白细胞及细菌计数恢复正常；1例患儿加用MMF 2周后(未行甲泼尼龙冲击治疗)出现“真菌性肺炎”，MMF减半量，并给予静脉应用抗真菌药物治疗，2周后血清l,3-13-D-葡聚糖抗原检测(G试验)和血清半乳甘糖抗原检测(GM试验)转阴，MMF恢复初始剂量，抗真菌总疗程为8周，停药4 a病情无反复。CTX组：1例患儿第2疗程结束时出现胃肠道反应，对症治疗后症状消失；1例患儿第3疗程结束时出现间断视物模糊，无头晕、头痛、恶心、呕吐等，视力及眼底检查无异常，3 d后视物模糊缓解，至随访结束无类似症状出现；TGT组：1例患儿加用TGT第3周时出现尿路感染，给予抗感染治疗后症状缓解，复查尿常规示尿白细胞及细菌计数恢复正常。至随访结束，3组患儿不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 3组患儿不良反应比较(n)

3 讨论

HSP亦称为IgA血管炎，是儿童最常见的全身性血管炎之一，其特征为无血小板减少的可触性皮肤紫癜、腹痛和关节炎[12-13]。既往研究报道约50%的HSP患儿可能会发生肾损害，其中20%的HSPN患儿可能会进展为慢性肾功能不全[14]。近年来，HSP及HSPN发病率呈上升趋势。国内外学者大多认为应早期积极治疗HSPN，因而多种免疫抑制剂逐渐应用于HSPN的治疗，但目前尚缺乏统一规范的治疗方案。为了改善患儿的近远期预后，探索经济实惠、合理有效的治疗方案十分重要。

MMF能选择性地阻断B和T淋巴细胞的增殖，抑制动脉血管成纤维细胞、平滑肌细胞与内皮细胞的增生，减少肾组织和血管内炎症反应细胞的浸润，从而减轻炎症反应，改善肾脏血管炎症病变[8,15]。其产生的主要不良反应包括胃肠不适、骨髓抑制、机会性感染等。MMF对重症HSPN的疗效已在小样本研究中得到证实。Du等[16]报道MMF治疗激素耐药的HSPN患儿有效，且没有患儿出现严重的不良反应。本研究观察的37例激素联合MMF治疗的患儿，截至随访结束时均获得缓解，共有3例出现了不良反应，除1例真菌性肺炎，另2例症状均较轻，这与以往研究基本一致[8,16]。

CTX为一种氮芥类烷化剂，具有细胞毒性，能够抑制免疫活性细胞增殖、分化，既可以抑制细胞免疫反应，又能抑制体液免疫反应，可诱导肾小球系膜细胞的凋亡，从而减轻肾小球炎症，并有改善肾间质病变和防止肾组织纤维化的作用[17]。其产生主要的不良反应包括胃肠不适、膀胱炎、骨髓及性腺抑制等。CTX在国内外的应用十分广泛，但由于其存在远期性腺损害，且MMF等新型免疫抑制剂的出现，其在儿童患者中的应用逐渐减少。本研究观察的12例CTX治疗的患儿，共2例出现不良反应，其中1例出现一过性的视物模糊，至眼科行视力及眼底检查并未发现异常，该症状仅有少量研究报道[18]。

TGT具有抗炎和免疫调节作用，可抑制组织胺、5-羟色胺及前列腺素E2等炎症介质的释放，减轻急性渗出性炎症，同时对慢性增生性炎症也起到阻滞作用[19]。其主要的不良反应为胃肠道反应、肝肾毒性、骨髓及性腺抑制等。虽然国内已有多项研究报道TGT治疗HSPN有效，但由于TGT药品说明书明确提示儿童禁用，2017年9月发表的紫癜性肾炎诊治循证指南也不再建议对儿童患者应用TGT治疗[5]。河南省儿童肾脏病临床诊疗中心对HSPN患儿的激素联合TGT治疗的病例均于2017年5月前加用。本研究共观察了21例TGT治疗的患儿，随访截止时全部获得临床缓解，仅发现1例出现尿路感染，其余未观察到不良反应。

有研究发现，MMF组与CTX组治疗HSPN的效果无明显差异，但MMF组的不良反应发生率低于CTX组[20-21]。本研究对足量激素联合免疫抑制剂治疗的HSPN患儿进行回顾性分析，发现3组患儿的早期缓解率与最终完全缓解率均无明显差异，这与以往报道的研究结果类似。但本研究显示，3组患儿的不良反应发生率没有差异，这与之前的研究结果不同。但TGT与CTX存在远期性腺损害的风险，本研究由于该部分资料不完善，未能进行评估比较。

本研究的不足之处：样本量较少，若增加样本量，3种治疗方式对患儿的近期疗效、远期预后及复发率的结果可能出现差异；本研究缺乏CTX组与TGT组用药前后对患儿性腺发育的评估资料，未能进一步探究CTX及TGT对性腺的损害作用，可能对不良反应发生率产生影响。

综上，本研究发现在治疗儿童HSPN时，3种免疫抑制剂(MMF、CTX和TGT)的疗效相当，不良反应发生率无明显差异。但考虑TGT与CTX存在远期性腺损害的风险，故在儿童HSPN治疗中应优先考虑MMF作为激素联合的免疫抑制剂。