妊娠中晚期维生素A和E水平与子痫前期相关性分析

苏秀梅，刘文辉，彭 软

（1.潮州市人民医院产一科，广东潮州 521000；2.中山大学第一附属医院超声科，广东广州 510080）

子痫前期（preeclampsia，PE）为妊娠期特有的疾病，发生在妊娠20 周之后。表现为高血压及其他全身系统损害，严重影响母婴健康，是导致孕产妇和围产儿不良结局的主要原因之一，发病率约为5%～12%［1］。其病因和发病机制至今未完全阐明，目前认为是一种多因素、多通路所致疾病。氧化应激反应是子痫前期发生、发展中的重要环节之一，是其由病理生理演化至器官损害阶段的重要纽带［2-3］。正常妊娠时，氧化应激的底物增加，同时抗氧化物质如维生素A、E、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶等相应增加，氧化和抗氧化保持相对平衡。子痫前期患者体内氧化还原系统平衡失调，呈现氧化应激状态。维生素A、E 具有抗氧化功能，越来越多的研究将维生素A、E 水平与子痫前期的发生发展联系起来。本课题拟通过临床大样本维生素A、E 水平检测，分析其与PE 发生发展的相关性，为临床分析病因、预防和治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象

潮州市人民医院产科与深圳和合医学检验所合作，收集于2016 年08 月至2019 年09 月于我院产检及分娩的孕妇，分别于孕12～24 周、28～40 周采集血清样本，对维生素A、E 水平进行定量检测，共9 105 人次。共收集子痫前期组142 例，随机选择同期正常对照组样本1 200 例。纳入标准：年龄18～42 岁，单活胎，自然受孕，既往体健，无内外科合并症。子痫前期诊断标准参照人民卫生出版社《妇产科学》第8 版教材。于分娩后收集病例资料：维生素A、维生素E、年龄、身高、孕前体质量指数（body mass index，BMI）、产次、sd-LDL、妊娠结局、联系方式等。研究已获得我院伦理委员会批准实施，征得研究对象同意并签署同意书。

1.2 方 法

患者禁食8～12 h，后采集外周静脉采血3 mL，不抗凝，0～4 ℃避光储存，使用高效液相色谱法测定血清维生素A、维生素E 浓度。

1.3 判断标准

血清维生素A 正常参考值0.3～0.7 mg/L，维生素E 正常参考值5～20 mg/L［4］，低于参考值诊断为维生素A、E 缺乏，高于参考值诊断为维生素A、E过量。

1.4 统计学方法

本研究采用SPSS 21.0 统计软件进行统计分析，两组年龄、孕前BMI、维生素A、E 水平等数据的比较采用t检验（方差不齐则采用t′检验），产次构成比数据的比较采用Fishers′ Exact Test（确切概率法），所有统计检验均采用双侧检验，P＜0.05 为差异有统计学意义；各因素与PE 的相关性分析采用Logistic 回归分析方法，P＜0.05 为关联具有统计学意义。

2 结果

2.1 各组基线资料比较

对照组与PE 组各基线资料比较：年龄采用t′检验，t′=-3.504，P=0.001，差异具有统计学意义；产次的构成比采用Fishers′ exact test（确切概率法），P=0.046，差异具有统计学意义；孕前BMI采用t′检验，t′=-3.708，P=0.000，差异具有统计学意义（表1）。

表1 基线资料比较Table 1 Comparison of baseline information （±s，n）

表1 基线资料比较Table 1 Comparison of baseline information （±s，n）

PE：preeclampsia；BMI：body mass index；1）t′test was used；2）Fishers′exact test was used

2.2 各组间定量资料比较

维生素A 组间比较采用t检验，中孕组t=0.311，P=0.621，晚孕组t=0.279，P=0.780，故对照组与PE 病例组之间维生素A 水平差异无统计学意义；维生素E 组间比较采用t′检验，中孕组t′=-0.102，P=0.890，晚孕组t′=-0.096，P=0.924，故对照组与PE 病例组之间维生素E 水平差异无统计学意义（表2）。

表2 定量资料比较Table 2 Comparison of quantitative data （±s，n）

表2 定量资料比较Table 2 Comparison of quantitative data （±s，n）

PE：preeclampsia；1）t′test was used

2.3 年龄、孕前BMI、sd-LDL、维生素A、E 与PE的相关性

2.3.1 单因素Logistic 回归分析 年龄、孕前BMI、sd-LDL 与PE 发生的关联具有统计学意义，均呈正相关；年龄、孕前BMI、sd-LDL 越高，发生PE 的风险越高。维生素A 与PE 发生的关联无统计学意义，尚不能认为维生素E 的水平与PE 的发生具有相关性（表3）。

2.3.2 多因素Logistic 回归分析 年龄、孕前BMI、sd-LDL 与PE 发生之间存在关联性，三者均为PE发生的危险因素（表4）。

表3 单因素Logistic 回归分析Table 3 Single factor Logistic regression analysis

表4 多因素Logistic 回归分析Table 4 Multi-factor Logistic regression analysis

3 讨论

子痫前期是妊娠期特发疾病，常引起多脏器损伤，严重危害母婴健康。子痫前期的发生受机体内外多因素共同影响，目前认为基本病理变化为胎盘浅着床、子宫螺旋动脉重铸不足，胎盘缺血-缺氧-再灌注损伤而导致母体全身小动脉痉挛、血管内皮损伤，引起一系列并发症［3-5］。血管内皮功能障碍是目前公认的主要发病机制，而氧化应激反应是其中的一个关键环节［6］。氧化应激不仅导致脂质过氧化物增加，也影响细胞信号的转导及血管活性物质合成有关通路的酶［7］。

维生素A、E 是促进人体物质代谢必不可少的脂溶性微量营养素，在机体生长发育以及维持正常生理功能方面都发挥着非常重要的作用。维生素A 具有维持上皮组织结构完整，促进生长发育、抗氧化作用，影响机体免疫和生殖系统功能。维生素E 具有抗氧化、清除自由基、提高免疫力、抗凋亡等功能［8］。目前已证实，维生素A、E 水平与机体抗氧化能力密切相关，其缺乏可导致体内多组织氧化应激的发生。流行病学研究［9］提出并提出补充抗氧化维生素可能预防子痫前期，然而相关研究至今未能得到预期结果，通过补充外源性抗氧化剂如维生素A、C、E 是否有助于降低患子痫前期的风险仍存在一定的争议［10-12］。而探索孕妇维生素A、E 水平在子痫前期发生、发展中的作用的研究结果也存在较大分歧。其中，胡玉红等［13］报道，血清维生素A 在轻、重度子痫前期患者中的水平均明显低于正常对照组，其水平与子痫前期的发病具有一定的相关性。Wangkheimayum 等［14］则研究认为维生素E 水平与子痫前期以及蛋白尿之间没有直接相关性。尚有研究提示［15］子痫前期组维生素E 水平明显高于正常组。

本研究资料显示，妊娠中期维生素A 水平高于妊娠晚期；妊娠期维生素A 水平异常存在正常、缺乏、过量三种情况；妊娠中期维生素E 水平低于妊娠晚期，妊娠期维生素E 水平异常存在正常、过高二种情况，未见维生素E 缺乏（待发表）。采用多因素Logistic 回归分析排除混杂因素干扰，正常对照组孕妇与子痫前期组孕妇血清维生素A、E水平差异没有统计学意义，而孕妇年龄、孕期BMI、sd-LDL 指标差异具有统计学意义。孕妇年龄、孕期BMI、sd-LDL 水平是子痫前期发生的独立危险因素。国外有大样本研究结果表明补充维生素C 和维生素E 未能降低先兆子痫的发病率［16］，本研究结果提供了支持依据。分析一方面：随着优生优育知识的普及，孕前、孕期补充多种维生素已成为一种普遍行为，而各种复合维生素制剂含量差异及饮食结构的不同，使得在孕妇群体中出现维生素E 不缺乏甚至过量的情况；而维生素A、E 同为脂溶性维生素，维生素E 过量可拮抗而影响维生素A 的吸收。在普遍孕妇血清维生素E 水平正常甚至过量的背景下，A、E 在正常孕妇及子痫组患者中的差异未能凸显。另一方面：维生素A 主要通过调控硒蛋白TrxR 的基因表达及信号通路MAPK 调节ARA 释放而调节NO 的合成以发挥其抗氧化功能，同时也通过与有机过氧化自由基结合降低脂质过氧化反应［17］；维生素E 则通过并二氢吡喃环上酚羟基的H 与自由基结合来清除体内的自由基而对机体起保护作用［18］；两者在抗氧化作用中机制不完全一致，但都不同程度上通过结合过氧化自由基这一通路而达到抗氧化的作用，故而维生素A、E 在妊娠期间参与抗氧化过程中的反应程度是否一致、过量的维生素E 是否部分弥补了维生素A 在抗氧化反应中的作用值得进一步研究探讨。而高孕前BMI、高sd-LDL 为动脉粥样硬化高危因素，且随着年龄的增加，机体代谢功能下降，有代谢紊乱及动脉粥样硬化趋势，故而年龄、孕前BMI、sd-LDL 在子痫前期中扮演着重要角色。

综上所述，本研究中尚未发现妊娠期血清维生素A、E 水平与子痫前期的发生发展存在相关性。本研究存在不足之处是，因大部分重度子痫前期患者未能规范产检而未能收集其早中孕期血清学资料，而规范产检妊娠期高血压患者极少发展至重度子痫前期，因而本研究中重度子痫前期例数较少而未对轻、重度子痫前期进行分组分析，在后续工作中可继续积累重度子痫前期样本量以进一步探索维生素A、E 水平与重度子痫前期的相关性。