亚麻醉剂量下氯胺酮研究文献综述
2020-06-01相晓伟
相晓伟
(江苏恒瑞医药股份有限公司,江苏连云港222047)
0 引言
氯胺酮是苯环利定类药物,具有复杂的作用机制,兼具麻醉、镇静、镇痛和抗抑郁作用,且在以上各领域皆表现出与其他药物不同的作用特点。随着2019年S氯胺酮鼻喷剂作为全球唯一可以快速起效的抗抑郁药,在美国获批上市以及2020年在中国获批上市,氯胺酮、其异构体及它们的代谢产物已然成为研究热点。在镇痛方面,氯胺酮在亚麻醉剂量下即可发挥镇痛效果,采用氯胺酮作为镇痛药可以避免阿片类的呼吸抑制和便秘等不良反应,并且具有拮抗减缓“中枢敏化”的独特机制,可以成为阿片类镇痛药的有效替代品;氯胺酮还可通过其不同于三环类抗抑郁药(TCAs)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)的抗抑郁作用减轻慢性疼痛患者的抑郁共病以及防止局部炎症的恶化和扩散等作用。最近的临床试验表明,氯胺酮对顽固性神经痛和一些对吗啡无应答的癌痛患者起效,将有希望填补相应治疗缺口。本文以氯胺酮为核心从亚麻醉剂量下治疗疼痛的有效性、安全性等方面展开综述。
1 亚麻醉剂量下氯胺酮的镇痛药理学
氯胺酮是唯一具有镇痛作用的静脉麻醉药,在1970年投入临床之后随即报道了其镇痛作用。氯胺酮产生镇痛作用的血药浓度远低于意识消失所需的浓度,在≥0.1μg/mL时可使痛阈升高,以S氯胺酮为例,其镇痛剂量为麻醉剂量的1/4(见表1)。
氯胺酮镇痛机制复杂,包括N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)机制、阿片受体机制、抗炎机制、抗抑郁共病机制等。
1.1 NMDA机制
慢性神经痛发展的重要机制被认为与NMDA受体的磷酸化和上调以及下行抑制的丧失、脊髓中的塑性变化、脊髓中免疫细胞的激活释放以及促炎细胞因子相关[1],氯胺酮可通过阻断NMDA受体阻断疼痛传输[1-2],当NMDA受体受到抑制时,神经元活动随之减少,并通过增强下行抑制辅助其镇痛作用[3]。
根据慢性疼痛的长时程增强(Long-Term Potentiation,LTP)学说,在前扣带回注射NMDA受体拮抗物可抑制LTP,从而减轻损伤诱导的异常性疼痛[4]。氯胺酮可抑制中枢痛觉敏化[5],也可减少弱阿片类药物的急性耐受。在慢性疼痛中,氯胺酮可影响NMDA受体的表达、小胶质细胞和星形胶质细胞的活化以及突触结构和功能。
1.2 阿片受体机制
有证据显示氯胺酮可占领脑和脊髓的阿片受体,这与其镇痛作用有关[6]。氯胺酮对脊髓的镇痛作用据推断可能是对背角神经元产生很广动力范围的神经活动产生抑制作用的结果。氯胺酮可抑制延髓内侧网状结构的冲动传导,后者对由脊髓传至大脑高级中枢的伤害性感觉的情感-情绪成分尤为重要。
1.3 抗炎机制
氯胺酮可以防止局部炎症的恶化和扩散[7]。氯胺酮与阿托品联用具有神经保护作用,可减少小鼠癫痫后神经炎症[8]。体外试验显示氯胺酮能够抑制T细胞分化后细胞因子的产生[9]。氯胺酮的抗炎作用可辅助镇痛[3]。
1.4 抗抑郁共病机制
神经痛和抑郁存在共同的致病机制,目前常用于治疗神经痛的药物中即包括TCAs和SNRIs等基于单胺机制的药物,而氯胺酮抗抑郁作用并非基于单胺机制,研究发现氯胺酮的抗抑郁作用并非完全基于抑制NMDA受体,而是还有包括mTOR通路机制、ERK通路机制、BDNF-TrkB信号转导机制等综合发挥抗抑郁作用,因此氯胺酮可能在慢性疼痛领域产生不同于单胺机制药物的作用效果。
表1 S氯胺酮不同给药途径的生物利用度、镇痛和麻醉有效剂量
2 亚麻醉剂量下氯胺酮药代动力学
根据US10335379B2,盐酸氯胺酮缓释片可一日一次或两次给药,3~9小时达峰,生物利用度为5%~25%,在肝脏中被CYP3A4,CYP2B6和CYP2C9代谢,主要代谢产物为具有药理活性的去甲氯胺酮(活性为母药的1/5至1/3)。氯胺酮口服生物利用度为20%~30%,与其他给药途径相比,可能需要血液中氯胺酮浓度较低才能达到镇痛效果(Cmax=45±10 ng/mL或0.19±0.04μmol/L)[10]。
Gao等[11]在综述中总结了氯胺酮经各途径进入体内的麻醉剂量和镇痛镇静剂量。
3 氯胺酮亚麻醉剂量下镇痛的有效性
3.1 术后镇痛
静脉注射氯胺酮可用于减少慢性和疼痛和急性术后疼痛,静脉注射或肌内注射氯胺酮,其镇痛作用的血药浓度为70~160 ng/mL(0.29~0.67μmol/L)[10],以0.5 mg/kg剂量一日两次口服或2 mg/kg一日一次口服可起到镇痛效果[12]。
阿片类药物传统上是急性术后疼痛治疗的一个组成部分,然而阿片类药物可能导致的痛觉过敏从而导致镇痛需求增加。氯胺酮可以阻断这些机制,给予小剂量氯胺酮可降低术后镇痛药物的使用,数项围术期低剂量应用氯胺酮的(20~60 mg)的荟萃分析表明阿片类药物使用减少、镇痛效果的改善以及阿片类药物诱导的副作用减少,尤其是术后恶心呕吐(PONV)[13]。诱导后给予0.5 mg/kg氯胺酮,然后给予10μg/(kg·h)直至伤口闭合,减少围手术期阿片类药物的需要[14]。Hasanein等[15]研究了腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术(LRYGB)中低剂量术中氯胺酮的给药情况,并证实疼痛评分改善,术后阿片类药物需求减少。Atashkhoyi等[16]的研究中显示,在接受诊断性腹腔镜检查的妇科手术中使用低剂量氯胺酮和异丙酚-芬太尼麻醉,可以减少异丙酚注射时的疼痛,降低血液动力学变化的发生率,降低丙泊酚总量,改善术后镇痛效果。
3.2 慢性疼痛的镇痛
氯胺酮对阿片耐受和痛觉过敏的作用及其直接的镇痛作用促进了其在慢性疼痛中的应用。持续输注亚麻醉剂量氯胺酮(10~40 mg/h,5天)被证明对复杂区域性疼痛综合征患者的疼痛有改善作用,血浆中S和R氯胺酮的浓度在200~225 ng/mL(0.84~0.95μmol/L)[17]。最近,氯胺酮已被用于治疗各种慢性疼痛综合征,特别是神经痛和癌性疼痛。双盲RCT中已经研究了氯胺酮对慢性神经性疼痛和具有神经性疼痛特征的病症的功效[18]。在2例涉及创伤性脊髓损伤疼痛患者的双盲随机安慰剂对照试验中,氯胺酮输注(0.06 mg/kg推注,然后每小时0.36 mg/kg输注,40分钟内共计0.4 mg/kg)与安慰剂相比疼痛降低35%~40%[19-20];幻肢痛患者以0.4 mg/kg输注氯胺酮1.5 h,疼痛减轻90%[21];带状疱疹后神经痛患者给予氯胺酮15~45 min后(0.15 mg/kg静脉注射,注射时间10 min之内),与安慰剂相比疼痛减少50%[22]。过去几年中氯胺酮在头痛症中的使用激增,所涉及患者的偏头痛与安慰剂相比疼痛降低约75%[23]。
4 氯胺酮亚麻醉剂量下的安全性
Jouguelet-Lacoste等[24]综述了低剂量应用氯胺酮的安全性,低剂量使用氯胺酮静脉输注术后48 h无重大不良反应报告。表2和表3为氯胺酮在亚麻醉剂量下的副作用、不良反应以及禁忌症等。
5 结语
随着我国人口老龄化以及各类手术的增加,由糖尿病、带状疱疹、脑卒中以及术后急性疼痛转归为慢性疼痛等导致的神经痛患者数量也会相应增加。神经痛涉及机制复杂、患者体验呈多维性并与精神障碍(焦虑、抑郁等)相关,目前常用于缓解神经痛的药物包括:TCAs、SNRIs、抗惊厥药物、局部用药、阿片类镇痛药等,但这些药物对于神经痛都只是部分有效,只有30%~40%的患者表现出足够的疼痛缓解,剩余的患者或者不显效或者存在不良反应。氯胺酮药理作用独特,可以填补目前临床治疗神经痛药物在靶点和机制上的空白,为医生和患者尤其是耐药患者提供更多选择。
表2 氯胺酮在亚麻醉剂量下出现的副作用及不良反应
表3 氯胺酮在亚麻醉剂量下用于慢性痛的禁忌症及注意事项[25]