盐酸安非他酮的合成研究

何威望，沈剑锋，王 玮2,，陶伟锋，颜平秋，席眉扬，李 琰，邓莉平,2,*

(1.绍兴文理学院 化学化工学院 药学系，浙江 绍兴 312000； 2.绍兴文理学院元培学院 医药与健康分院，浙江 绍兴 312000； 3.浙江苏泊尔制药有限公司，浙江 绍兴 312071)

盐酸安非他酮(bupropion hydrochloride)，化学名：(±)-l-(3-氯苯基)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮·盐酸盐，是一种氨基酮类抗抑郁药。近年来的研究表明，盐酸安非他酮对戒烟也有良好的治疗效果，可提高患者戒烟的成功率。目前，常见抗抑郁药主要有选择性5-HT再摄取抑制剂、选择性NE再摄取抑制药、单胺氧化酶抑制药和三环类抗抑郁药，临床应用最多的则为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂为主，但它们对血压的影响和心脏的毒性都比较大[1-4]。盐酸安非他酮治疗抑郁症的机理是选择性抑制多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取，和其他抗抑郁药的作用机理相比较，其治疗抑郁的作用更有效、更安全。在戒烟方面，盐酸安非他酮就属于非尼古丁类替代药物，安全、戒烟率高、而且副作用小，对人体没有什么伤害。自从1989年上市后，市场对盐酸安非他酮的需求逐日上升，这种药物在许多方面的优越性使其更加具有价值，药物企业公司对它的需求也逐日增加。因此，不论是作为抗抑郁药还是戒烟药物，对盐酸安非他酮的研究是有意义的。

徐自奥[5]的方法条件苛刻，且产率较低。夏闽、朱文明[6-7]的方法虽然产率较搞，但实验复杂，且反应时间较长。张竞[15]的试验反应温和、操作简单，然而过量使用的叔丁胺没有及时做到回收，对环境的污染仍然具有一定的影响。专利CN101088985A[8]、Diane M.和Barry R.[9]和专利WO2004024674[10]这三种实验方法虽然操作非常简便，产率较高，但缺陷都在于溴化反应中叔丁胺既作为反应物，又是溶剂，所得中间体并不分离，直接向下反应得到产物，增加了副反应的发生，导致反应过程中杂质多，在药物的后处理过程难以精制除去杂质。

本实验以间氯苯丙酮在双氧水-氢溴酸氧化体系中进行溴化反应，制得中间体3'-氯-α-溴代苯丙酮；再以3'-氯-α-溴代苯丙酮与叔丁胺进行的胺化反应，制得产物安非他酮；最后为安非他酮与浓盐酸酸化成盐过程，再进行重结晶得到成品。间氯苯丙酮在过氧化氢/氢溴酸氧化体系中进行的α-溴代反应，实质上是亲电取代反应，羰基质子化，酮失去α活泼氢形成烯醇，烯醇的π电子向溴原子进攻，再失去氧上的质子完成溴化反应。和已有方法相比，本实验溴素利用度高，无残留，且操作简便，安全性高，原料价廉易得，产物安非他酮含量高，毒性残留低。

1 实验部分

1.1 主要仪器及试剂

本研究所用的主要仪器有：ZE-2三用紫外分析仪(上海市安亭电子仪器厂)；YRE-2000A旋转蒸发仪(巩凡市予华仪器有限责任公司)；SHZ-95B循环水式多用真空泵(上海邦西仪器科技有限公司)。

所用试剂有：间氯苯丙酮、二氯甲烷、30%过氧化氢、40%氢溴酸、叔丁胺、甲基叔丁基醚、石油醚、浓盐乙酸乙酯、异丙醇、无水乙醇、甲苯 ；所用试剂均为分析纯或工业纯。

1.2 盐酸安非他酮合成路线

合成路线如图1所示。

图1 合成路线

1.3 3'-氯-α-溴代苯丙酮的制备

室温下，在装有温度计,回流装置的100 mL三颈烧瓶中加入3.37 g(0.02 mol)间氯苯丙酮，15 mL二氯甲烷，磁力搅拌子，置于加热磁力搅拌器上，搅拌均匀后，间氯苯丙酮完全溶于二氯甲烷中，溶液呈无色透明。水浴控温40℃，向三颈烧瓶中用恒压滴液漏斗缓慢滴加3.06 mL(0.03 mol)30%过氧化氢，滴加完毕后先滴加0.5 mL 40%氢溴酸，溶液变为红色，等到溶液中红色逐渐褪去，恢复无色澄清溶液反应引发后，再用恒压滴液漏斗缓慢加入剩余30%溴化氢，总共加入4.39 mL(0.03 mol)。水浴加热搅拌3～4 h，反应结束后，每次用10 mL蒸馏水洗涤3遍，引入分液漏斗，静置，分出有机层，得到黄色液体。

1.4 安非他酮的合成

在100 mL三颈烧瓶中，加入上步得到的黄色液体、磁力搅拌子，搅拌溶解，水浴加热到40～42℃，再使用恒压滴液漏斗缓慢加入6.36 mL(0.06 mol)叔丁胺，反应溶液为淡黄色。搅拌16 h，反应结束后，用玻璃棒引流到分液漏斗中，每次用10 mL蒸馏水洗涤3遍，静置，分层，将有机层倒入旋转瓶中，使用旋转蒸发仪除去有有机层中的二氯甲烷，得到橙黄色粘稠液体。

1.5 盐酸安非他酮的合成

常温下，在橙黄色粘稠液体中加入10 mL甲基叔丁基醚，玻璃棒搅拌，用浓盐酸调pH值3～4，得浅黄色糊状物，再搅拌10 min，冷冻降温至-5～0℃，抽滤，得到白色固体即盐酸安非他酮粗品。将粗品放入100 mL三颈烧瓶中，加入7 mL异丙醇-无水乙醇(1∶1)和磁力搅拌子，于70℃加热搅拌3 h，用甲基叔丁基醚进行洗涤，抽滤，放入冰浴搅拌，抽滤，得到精制盐酸安非他酮2.69 g。

2 产物分析

2.1 影响溴代反应的因素

本实验采用正交实验考察了反应时间、反应温度、溶剂种类对溴代反应的影响，结果见表1。

表1 影响溴化实验产率的因素正交实验表

2.2 红外图谱表征

图2 盐酸安非他酮的红外光谱

IR(σ/cm-1，溴化钾压片法)，图谱见图2。705.73、780.50 cm-1表示苯环上间位二取代；1239.64 cm-1表示碳氮键伸缩振动；1402.69 cm-1表示叔丁基C(CH3)3振动；1458.67，1559.53 cm-1显示苯环基团；1690.59 cm-1表示芳酮羰基C=O伸缩振动；3415.04 cm-1表示为仲铵盐N-H键伸缩振动；2981.51 cm-1表示甲基上的C-H键伸缩振动。产物结构与理论相符。

2.3 核磁共振氢谱表征

1HNMR(300 MHz，DMSO，TMS)，图谱见图3。δ(ppm)=1.320是叔丁基上的九个氢；1.524～1.549 ppm是甲基上的三个氢；5.307～5.336 ppm是与酮基相连接的碳原子上的一个氢；7.674 、7.854 、8.167、8.279 ppm分别是苯环上的四个氢；8.615～8.659 ppm是仲铵盐上的一个氢；9.642 ppm是盐酸上的一个氢。产物结构与理论相符。

图3 盐酸安非他酮的核磁氢谱

3 讨论

大量文献资料显示，最近生成盐酸安非他酮的的方法都是将具有强腐蚀性的溴素进行反应，为了使用安全危险性低、生产成本低的方式，本文采用氢溴酸和过氧化氢代替溴素来进行试验。但是在能制得产物的前提下，更希望能获得更高的产率，所以对影响实验收率的因素也进行了正交实验，分别考察了实验第一步溴代反应中的反应时间、反应温度与溶剂种类，最后得出结果：本实验在过氧化氢/氢溴酸氧化体系中进行的α-溴代反应在溶剂是二氯甲烷，反应温度为40℃，进行长达16 h的水浴加热搅拌，所得的产率较高，该反应条件为最佳。

4 结论

以间氯苯丙酮在双氧水-氢溴酸氧化体系中进行溴化反应，制得中间体3'-氯-α-溴代苯丙酮；再以3'-氯-α-溴代苯丙酮与叔丁胺进行的胺化反应，制得产物安非他酮；最后为安非他酮与浓盐酸酸化成盐过程，再进行重结晶得到成品。和已有方法相比，本实验合成路线短，操作简便，安全性高，原料价廉易得，产物安非他酮收率高，对环境污染小。