原发性干燥综合征血液系统受累的临床特点分析

杜星辰，常 新，任 田，王鸣军，郭雨凡，武 剑

（苏州大学附属第一医院风湿免疫科，江苏 苏州 215006）

干燥综合征（Sjogren's syndrome, SS）是一种慢性的自身免疫性疾病，该病以外分泌腺淋巴细胞浸润为特点，按其病因可分为原发性干燥综合征（pSS）与继发性干燥综合征。SS的临床表现主要表现为外分泌腺受累的表现，如口眼干燥，除外分泌腺受累的表现，pSS几乎可以累及任何组织，出现多种临床表现和严重并发症，大约31.25%的患者可合并血液系统受累[1]，白细胞、血小板、红细胞三系均可受累，目前pSS患者血液系统受累的发病机制仍不十分明确，现阶段国内关于pSS患者血液系统受累的研究较少，多数患者病情重，花费大，且易复发，部分患者经积极治疗后预后仍不佳，本文通过回顾性分析pSS合并血液系统受累的患者临床表现及实验室检查，进一步明确pSS血液系统受累的特征，以提高对其认识，并减少漏诊和误诊。

1 资料与方法

1.1 对象 收集2012年9月—2019年9月就诊于苏州大学附属第一医院风湿免疫科的pSS住院及门诊患者172 例，所有患者均符合2012年修订的pSS国际分类标准，且均为初诊患者，同时满足排除标准：(1)同时合并其他结缔组织病；(2)合并有其他影响血液系统的疾病；(3)可疑药物因素造成血液系统改变者；(4)就诊时无感染、肿瘤及妊娠。血液系统受累的标准为：WBC＜3.5 ×109/L，Hb＜110 g/L，PLT＜100 ×109/L。按其首次就诊时血常规结果分为血液系统受累组和血液系统正常组。

1.2 方法

1.2.1 收集pSS患者的临床资料：收集患者的性别、年龄、临床表现、首发症状等一般情况；收集患者首次就诊时的实验室检查结果，包括血常规、生化功能、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、补体（C3、C4）、B因子（BF）、免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）、类风湿因子（RF）、自身抗体（抗核抗体ANA，抗SSA/RO52kD、抗SSA/RO60kD、抗SSB、抗CENP-B、抗U1-snRNP），影像学资料（胸部CT）、唇腺活检病理报告，治疗方案及转归；所有患者均行pSS疾病活动度评分（ESSDAI），其中ESSDAI≤4 分为低疾病活动度，ESSDAI 5～13 分为中疾病活动度，ESSDAI≥14 分为高疾病活动度。

1.2.2 收集系统性红斑狼疮（SLE）患者的临床资料：收集同时期住院的初诊SLE患者122 例，所有患者均符合系统性红斑狼疮国际协作组（SLICC）2012年修订的SLE分类标准，排除标准同前，按其血常规结果分为血液系统受累组和血液系统正常组，收集患者性别、年龄及首次就诊时血常规、体液免疫指标（IgA、IgG、IgM、C3、C4、BF）、治疗方案及转归。疗效判定：显效：血细胞在治疗后较治疗前恢复＞2/3，有效：血细胞在治疗后较治疗前恢复1/3～2/3，无效：血细胞在治疗后较治疗前恢复＜1/3[2]。

1.3 统计学处理 应用SPSS 22.0软件进行统计分析，首先进行正态性检验，计量资料若符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，组间差异采用t检验，计量资料若不符合正态分布则以M(P25,P75)表示，组间比较采用非参数检验；计数资料用例数和百分比表示，两组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法，连续变量相关检验采用Person或Spearman相关检验。P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 血液系统受累的一般情况 本文共纳入pSS患者172 例，其中存在血液系统损害的患者共77 例（44.77%），合并白细胞减少者48 例（62.34%），单纯白细胞减少者33 例（42.86%），血红蛋白减少者20 例（25.97%），单纯血红蛋白减少者6 例（7.79%），血小板减少者30 例（38.96%），单纯血小板减少者19 例（24.68%），二系减少者17 例（22.08%），其中白细胞减少合并血红蛋白减少者8 例（10.39%），白细胞减少合并血小板减少者5 例（6.49%），血红蛋白减少合并血小板减少者4 例（5.19%），2 例（2.60%）患者存在三系减少；血液系统受累组与血液系统正常组在发病年龄上差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组患者的一般情况、临床表现及自身抗体比较 77 例合并血液系统受累的患者中，首发症状为口眼干者居多（51.95%），其次表现为血常规异常（27.27%），在临床表现方面，血液系统受累患者口眼干、腮腺肿大、乏力、紫癜、瘀斑、口腔溃疡、肾小管酸中毒、关节痛、雷诺现象、发热、脱发、肝功能异常、流产及不孕、皮疹的发生率在两组间相比，差异无统计学意义（P＞0.05），但血液系统受累者更易发生猖獗齿（P＝0.003），血液系统受累者间质性肺病的发生率低于血液系统正常组（P＝0.011）；两组患者在自身抗体阳性率方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 两组患者临床表现及自身抗体比较（例）

2.3 体液免疫指标及一般实验室指标比较 根据患者血常规血液系统受累情况，将血液系统受累组进一步分为6组进行比较，比较不同组间hs-CRP、ESR、Cr、AST、C3、C4、IgA、IgG、IgM、BF、RF的差异，各组间上述指标差异无统计学意义（P＞0.05），各组患者在CRP、ALT水平及ESSDAI得分方面差异具有统计学意义（P＜0.05）。采用Bonferroni法校正显著性水平的事后两两比较后发现，单纯血小板减少患者、白细胞减少合并血红蛋白减少者较单纯血红蛋白减少者更易出现AST的升高（调整后P值＜0.05），血红蛋白减少合并血小板减少者较单纯白细胞减少者血清CRP水平高（调整后P值＜0.05），单纯血小板减少者较血液系统正常者ESSDAI得分高（调整后P值＜0.01），其它组之间的差异无统计学意义。（表2）

表2 两组患者体液免疫及一般实验室指标比较

2.4 血细胞与体液免疫及淋巴细胞灶数目的相关性分析 白细胞水平与C3、IgM水平存在正相关性（r＝0.169，0.150，P均＜0.05），与IgG水平呈负相关（r＝－0.172，P＝0.024），血红蛋白水平与C3、C4、BF水平存在正相关性（r＝0.236，0.250，0.204，P均＜0.05），与IgG呈负相关（r＝－0.318，P＝0.000），血小板水平与C3水平存在正相关性（r＝0.259，P＝0.038），但以上相关系数r均＜0.4，提示相关关系弱。172 例患者中有99 例行唇腺活检术，相关性检验提示血细胞水平与唇腺淋巴细胞灶数目无相关关系（P＞0.05）。（表3）

表3 血细胞与体液免疫及淋巴细胞灶相关性分析

2.5 pSS与SLE患者实验室指标及预后比较 pSS组与SLE组相比，pSS组发病年龄大于SLE组，差异有统计学意义（P＜0.05），pSS患者白细胞减少发生率与SLE患者相比差异无统计学意义（48/172 vs 44/122，χ2＝2.210，P＝0.137），pSS患者血红蛋白及血小板减少发生率较SLE患者低，差异具有统计学意义（20/172 vs 66/122，χ2＝62.208，P＝0.000；30/172 vs 35/122，χ2＝5.242，P＝0.022）。比较两组体液免疫指标，pSS患者血清BF、C3水平较SLE组高，C4水平较SLE组低（P＜0.05）。两组患者入院后根据病情给予激素联合免疫抑制剂治疗，其中部分危重病例加用丙种球蛋白治疗，在疾病转归方面，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。（表4，表5）

表4 pSS与SLE两病患者比较

表5 两病治疗效果比较（例）

3 讨论

SS的发病机制至今仍不十分清楚，但pSS患者能出现如此广泛的临床表现，这表明在不同的患者中可能存在着不同的发病机制，淋巴细胞减少、低补体血症、RF阳性、高球蛋白血症等可能是pSS过程中表现更为严重、疾病活动度更高、淋巴瘤风险更大的患者特征[3]。近年来，pSS发病率逐渐升高，Brom等[4]报道其发病率为(3.9～5.3)/10万人年，患病率为0.2%～2.7%，男女比例约9:1。本病可表现为单纯的外分泌腺受累，也可累及其他系统。本研究对172 例初诊pSS患者的临床资料进行回顾性分析，其中存在血液系统异常的患者77 例（44.77%），这说明pSS患者当中血液系统受累是常见临床表现，pSS患者血液系统受累的表现多种多样，其中以单纯白细胞减少多见（42.86%），且自身抗体的阳性率在两组患者中的差异无统计学意义（P＞0.05）。刘凌泉等[5]的研究表明pSS血液系统受累组患者的抗SSA、抗SSB抗体阳性率明显高于无血液系统受累组；Baldini等[6]的一项多中心回顾性研究表明，在1 115 例患者中，有15%存在严重的腺外表现，其中白细胞减少占14%，但抗La/SSB阳性者出现白细胞减少的频率更高。Namkoong等[7]的研究提示，pSS患者体内抗毒蕈碱胆碱受体3（M3R）自身抗体和MHCI的共内化以及随后的引起的NK细胞攻击，从而导致患者白细胞减少，但仍有待进一步证实。

本研究中，在存在血液系统异常的患者中，有51.95%患者因口眼干燥就诊，就诊时即有血常规异常，有27.27%患者因体检发现血常规异常而就诊，这表明大多数患者在SS的典型表现出现前可能已经出现无症状的血常规异常。自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA）是pSS中一种并发症，北京大学的一项大规模临床研究[8]表明，在pSS合并AIHA的患者中，以口干为第一主诉的要少的多，在某些病例中，干燥症状不明显，AIHA症状在SS诊断前已出现，由于干燥症状是pSS最典型的症状，pSS合并AIHA在发病时可能不典型，这可能导致延误诊断。口眼干是世界范围内pSS特征和最常见的症状，然而有学者[9]发现这些症状在中国患者中的出现频率低于欧洲及美国，这可能增加中国患者的诊断难度。

相关性分析分析了体液免疫各指标及唇腺淋巴细胞灶数目与血细胞的相关性，发现补体C3与白细胞减少、血红蛋白减少及血小板减少有相关性，但相关关系较弱，岳鸿丽等[10]的研究也发现C3与白细胞减少及血红蛋白减少有关，但在血小板正常组和血小板减少组差异无统计学意义。Tsukamoto等[11]通过对pSS患者10 年的随访发现：初诊高IgG者10年后腺外受累的发生率高，RF阳性患者10 年后腺外受累发生率更高，但我们的研究中发现，两组患者IgG、RF差异无统计学意义（P＞0.05），IgG、RF是否为pSS血液系统损害的危险因素有待证实。

与SLE患者相比，pSS患者贫血及血小板减少的发生率低于SLE患者，但白细胞减少的发生率与SLE患者差异无统计学意义（P＞0.05），且SLE患者BF及C3水平更低，但在疾病对治疗反应上，两种疾病的差异无统计学意义（P＞0.05）。Zhang等[12]对131 例患者分析发现，结缔组织病合并严重血小板减少（PLT＜20 ×109/L）中，以pSS患者最常见，其次为SLE，虽pSS患者出血表现较SLE患者多见，但SLE患者发生严重出血的比例高于pSS，这可能与血管内皮损伤及凝血功能异常有关。且在pSS患者中，淋巴细胞减少与死亡风险密切相关[13]。

有研究[14]表明确诊时年龄也是pSS患者全身性受累的关键因素，年龄＜35 岁患者较更高龄患者更易出现血液系统受累；与之不同的是，在我们的研究中发现，发病年龄不是pSS患者合并血液系统损害的危险因素，但与血液系统受累的SLE患者相比，pSS患病年龄偏大，这可能与该病在人群中的发病年龄偏大有关。我们的研究发现血液系统受累的患者较无血液系统受累的患者肺间质疾病的发生率低，这可能与肺纤维化过程中血小板介导的血管功能异常有关，但当前有研究[15]表明肺具有血小板生成作用，加之我们纳入的患者当中合并肺间质疾病的病例数有限，血液系统受累与肺间质疾病间的关系仍需进一步研究。另外，在我们的研究中发现，血小板减少患者及白细胞减少合并血红蛋白减少者更易出现肝酶的升高，因此对于SS患者，尤其是合并血液系统受累的患者应注意监测肝功能，并注意是否合并自身免疫性肝病。

这项研究存在一些局限性：(1)我们的样本数偏少，这导致一些有意义的结果可能因为病例数过少而被忽略；且有些差异不能排除个体差异造成，有待扩大样本进一步研究；(2)本文排除了合并感染的这一部分患者，这使得一部分白细胞减少患者因就诊时合并感染被排除在外，且本研究仅选取初诊未治疗的患者进行分析，这将一些在院外进行过治疗的血细胞减少患者排除在外，造成一定的选择偏倚；(3)本文为回顾性研究，有些结果虽然差异有统计学意义，但可能在临床意义上没有相关性，有必要进行进一步研究，以明确这些差异在人群中的相关性。

总之，pSS患者血液系统受累常见，了解这些患者的特征，可以帮助临床医生早期诊断，并且在诊断SS时明确哪些患者病情更容易进展，哪些患者更应该给予更积极的治疗和更密切的随访。