头孢呋辛预防肝硬化食管胃静脉曲张内镜治疗术后感染的有效性及临床意义

邱新野，张世斌，李 鹏，郭晓红，林 阳（.首都医科大学附属北京安贞医院，北京 0009；.首都医科大学附属北京佑安医院，北京 00069）

消化道内镜硬化剂治疗（endoscopic injection sclerotherapy，EIS）是临床治疗及预防食管胃静脉曲张破裂出血的重要方法之一，尤其适用于静脉曲张较粗、近期出血风险较高的患者[1]。目前，国内外关于肝硬化食管胃静脉曲张EIS术后并发感染的研究较少，通常认为内镜操作过程中存在引发局部损伤感染的风险[2]。选用何种抗菌药物预防内镜治疗术后感染，《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》（以下简称为“指南”）[3]与《抗菌药物临床应用指导原则》（以下简称为“指导原则”）[4]中推荐意见不一致。“指南”建议EIS术后应给予抗菌药物预防感染，一般术后使用抗菌药物治疗5～7 d，可选择第三代头孢菌素。“指导原则”附录3特殊诊疗操作抗菌药物预防应用建议，EIS治疗术前30 min预防性使用抗菌药物，总疗程不超过24 h，药物选择为第一或二代头孢菌素，建议首选头孢唑林或头孢呋辛。因此，本研究拟通过随机对照的研究方法探讨头孢呋辛预防EIS术后感染的临床价值，旨为临床抗菌药物合理使用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2019年3月至2019年8月于某院行EIS且符合纳入排除标准的患者为研究对象，共计40例。根据患者入院时间顺序，利用SPSS18.0随机分为实验组和对照组。该研究已通过首都医科大学附属北京佑安医院伦理委员会的审批，批件号：京佑科伦字[2019]003号，术前患者均签署知情同意书。

纳入标准：①肝硬化患者，肝功能Child-Pugh分级为A或B级；②经胃镜检查证实存在中重度食管胃静脉曲张，且适合接受EIS治疗患者，不论既往是否发生上消化道出血；③一级预防或二级预防患者均可。

排除标准：①大量腹水患者；②急诊内镜治疗患者；③存在感染征象，正在或接受EIS治疗前一周使用抗菌药物治疗者；④存在内镜治疗禁忌症者；⑤头孢菌素过敏患者；⑥拒绝签署知情同意书者。

1.2 研究方法

1.2.1 实验方法 实验组遵循“指导原则”建议，选用二代头孢注射用头孢呋辛钠（0.75 g，意大利Esseti Farmaceutici s.r.l.），EIS术前30 min静脉滴注1.5 g头孢呋辛，以后每8 h静脉滴注0.75 g头孢呋辛，用药时间不超过24 h；对照组在遵循“指南”推荐意见前提下并结合我院实际情况，选择三代头孢加β-内酰胺酶抑制剂注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠[1.5 g（头孢噻肟1 g和舒巴坦0.5 g），湘北威尔曼制药股份有限公司]，EIS术后即刻静脉滴注头孢噻肟舒巴坦3 g，q 12 h，疗程3 d，其他治疗同实验组。

1.2.2 内镜治疗 硬化剂为聚桂醇注射液（10 mL，陕西天宇制药有限公司）或鱼肝油酸钠注射液（2 mL :0.1 g，上海信谊金朱药业有限公司），EIS由不同操作者严格遵循标准化操作流程完成。

1.2.3 测定指标 统计患者术前、术后24 h及72 h体温、全血白细胞计数（WBC）、全血中性粒细胞计数（NEUT）、全血中性粒细胞百分比（NEUT%）、血浆C反应蛋白（CRP）、血浆降钙素原（PCT）、血浆内毒素及血液细菌培养的结果。

1.2.4 统计学方法 采用SPSS18.0统计软件进行统计分析，计量资料用（±s）表示，对各观察点患者体温、WBC、NEUT、NEUT%、血浆内毒素、CRP及PCT结果进行正态性检验，均不符合正态分布，故两组间同期差异性比较采用Wilcoxon秩和检验，两组整体差异及变化趋势比较采用重复测量资料方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般结果

实验组20例，包括：男性13例，女性7例，年龄42～74岁，平均（56.5±9.5）岁。肝功能Child-Pugh分级：A级17例，B级3例。对照组20例，包括：男性13例，女性7例，年龄30～75岁，平均（58.7±11.2）岁。肝功能Child-Pugh分级：A级15例，B级5例。两组患者年龄、性别、肝功能Child-Pugh分级、术前体温及相关实验室检查（WBC、NEUT、NEUT%、内毒素、PCT、CRP）均无差异（P＞0.05）。

2.2 实验室指标

EIS术后72 h内发热患者共6例（体温≥37.3 ℃），两组各3例。体温超过38.0 ℃患者两组各1例（见表1），实验组最高体温38.3 ℃，对照组最高体温38.7 ℃。术后24 h，两组患者WBC、NEUT较治疗前均明显升高，且升高例数相近；NEUT%异常者，实验组4例，对照组5例；实验组CRP异常患者4例、PCT异常患者2例，内毒素异常患者1例，对照组CRP异常7例、PCT异常4例，内毒素异常6例。术后72 h，两组各1例NEUT%出现明显异常；实验组CRP异常患者5例、PCT异常患者2例，内毒素异常患者1例，对照组CRP异常7例、PCT异常4例，内毒素异常2例。同EIS术前比较，实验组与对照组患者术后体温变化不明显，实验室检查结果（包括：WBC、NEUT、NEUT%、PCT、CRP、内毒素）术后24 h均出现轻度异常，但术后72 h相关指标均较前明显降低或基本恢复正常。采用Wilcoxon秩和检验比较同期各观察点（术前、术后24 h及术后72 h）两组患者的体温、WBC、NEUT、NEUT%、PCT，差异均无统计学意义（P＞0.05），仅术后第24 h CRP和内毒素水平在对照组中出现明显升高，与实验组存在明显差异性（PCRP=0.015,P内毒素=0.033），但差异性较小（见表2）。采用重复测量方差分析比较两组患者相关观察指标（包括：体温、WBC、NEUT、NEUT%、PCT、CRP、内毒素）术前术后均无明显差异（P＞0.05），且变化趋势相同（见表2）。血培养结果显示，两组患者术前、术后血培养结果均为阴性。

表1 食管胃静脉曲张EIS术后患者发热情况Tab 1 Fever of esophagogastric varices patients after EIS

表2 食管胃静脉曲张EIS术后实验室指标变化情况Tab 2 Changes of laboratory indexes of esophagogastric varices after EIS

3 讨论

抗菌药物预防应用在外科手术领域是十分必要且重要的，预防应用抗菌药物有助于减少手术部位的感染[5]。但EIS作为内镜下特殊诊疗操作，如何合理应用抗菌药物预防感染，在不同诊疗指南中推荐意见存在一定差异。Bonilha等[6]研究发现EIS引起相关菌血症的发生率十分少见，认为EIS是一种引起感染风险较低的侵入性操作。也有学者认为肝硬化患者门静脉压力较高，并且肝脏功能异常、肠道细菌移位并大量增生，机体不能有效清除毒素以及相关产物，肠道黏膜通透程度增加，屏障功能异常，相关免疫功能低下，较易发生菌血症[7-9]。由于肝硬化患者易并发菌血症，实施内镜下侵入性操作和其他医疗相关性操作一样，细菌感染的风险会有很大程度的提高[10]。因此，预防性使用抗菌药物是十分必要的。目前国内关于抗菌药物预防EIS术后感染的研究较少。本研究实验组使用头孢呋辛预防感染，对照组在遵循“指南”推荐意见前提下结合我院实际情况，选择头孢噻肟舒巴坦。头孢噻肟舒巴坦为第三代头孢菌素加β-内酰胺酶抑制剂，与“指南”推荐的单独使用第三代头孢菌素有一定差异。我院肝硬化失代偿期患者中G-杆菌引起感染占总感染率的60%～70%，且以大肠埃希氏菌及肺炎克雷伯杆菌为主，这与国内外多项研究结果是相似的[11-14]。根据我院2015年至2018年细菌耐药监测结果，G-杆菌中的大肠埃希氏菌及肺炎克雷伯杆菌对三代头孢菌素的耐药率较高，对头孢噻肟及头孢他啶耐药率分别高达60%和40%。因此，为了保障患者预防用药的有效性及安全性，故升级为头孢噻肟舒巴坦。该药为我院治疗肝硬化患者相关感染较常使用的抗菌药物，安全性及临床疗效较好。

3.1 相关检查结果分析

本研究结果显示，两组患者术后发热例数相同，术前、术后24 h及72 h体温比较，差异均无统计学意义。WBC、NEUT、NEUT%虽较治疗前明显升高，但多数患者无明显变化，两组比较差异无统计学意义，且变化趋势相同。本研究除观测体温及血常规外，更全面评估了患者内镜治疗后其他感染相关实验室指标的变化，包括CRP、内毒素、PCT及血培养。结果显示，仅术后24 h CRP及内毒素水平对照组略高于实验组，但差异性较小，其他结果均无明显差异，且变化趋势相同。对比发现，CRP与内毒素检验结果异常人群相似，但体温升高人群中CRP与内毒素水平并未见明显异常。对于CRP与内毒素升高患者应特别关注，可能为发生感染的高风险人群。通过以上数据分析，两组患者预防EIS后感染是无明显差异的，选择头孢呋辛预防EIS术后感染是安全、可靠的。

3.2 危险因素分析

对发热患者病例进行回顾性分析发现，6例患者均为内镜治疗注射部位大于3个点，且治疗过程中消化道症状较严重者。内镜治疗注射部位大于3个点的患者中，25%出现发热，而3个点以下的患者中发热率仅为8.33%，且体温超过38 ℃的2例患者，注射部位均大于3个点。对实验室结果进行分层分析发现，注射部位大于3个点的患者中，56.25%的患者术后24 h CRP水平明显升高，而注射部位3个点以下的患者，仅有4.17%患者术后24 h CRP出现异常升高。同样，注射部位大于3个点的患者37.5%术后24 h内毒素水平明显异常，明显高于注射部位3个点以下患者8.33%的发生率。初步总结认为注射部位的数量可能是引起术后发热和CRP、内毒素水平升高的危险因素之一。

综上所述，头孢呋辛为第二代头孢菌素，对G+菌与G-菌及部分厌氧菌均有一定抗菌作用，价格便宜、使用方便、安全性高，预防EIS术后感染临床疗效并不劣于高级别、长疗程的抗菌药物预防使用方案。因此，我们建议可遵循“指导原则”推荐意见，使用头孢呋辛预防EIS术后感染。但考虑到本研究入组样本量较小，且未入组肝功能Child-Pugh C级的患者等多方因素限制，还需扩大样本进一步研究予以明确。希望通过引导抗菌药物向规范化、合理化使用，遏制细菌耐药发生[15-16]，促进医疗资源的合理配置。