临床诊断为肺肿瘤血栓性微血管病一例并文献复习

张灿堂，李元芹，张淼，张晓娇，赵力

肺肿瘤血栓性微血管病（pulmonary tumor thrombotic microangiopathy，PTTM）是由于肿瘤肺转移而引起的一种少见但致命的并发症，以肺小动脉内非闭塞性微小肿瘤栓子、弥漫性血栓性微血管栓塞、肺小血管内膜纤维细胞增生、管腔狭窄及肺血管结构重塑为主要病理特征［1］。PTTM的临床表现缺乏特异性，患者多表现为进行性加重的呼吸困难、干咳、低氧血症及肺动脉高压，但缺乏肺动脉栓塞证据，而由于该病病情进展迅速、患者多于短期内死亡、患者生前确诊率低等，因此PTTM尚不为临床医师所熟悉。本文报道了1例临床诊断为PTTM的患者，并结合国内外文献复习总结了该病的临床特征，以期为提高临床医生对该病的诊断意识提供参考。

1 病例简介

患者，女，39岁，汉族，已婚，因“咳嗽、气喘1个月余，加重1周”而于2018-02-05入住徐州医科大学附属医院。患者入院前1个月无明显诱因出现咳嗽，无痰，伴轻微胸闷、气喘，于当地医院行肺部CT检查并疑诊为“肺部感染”，经治疗（具体不详）但仍反复咳嗽；入院前1周出现活动后憋喘加重而就诊于徐州医科大学附属医院，门诊行胸部X线检查示“肺纹理增多”，肺功能检查示“弥散功能轻度减低，可逆试验阴性”，遂给予克拉霉素及止咳药物口服，但治疗效果仍欠佳，为进一步诊治而入院治疗。患者病程中无发热、盗汗、乏力、胸痛及咯血，食欲、睡眠、大小便及体质量无明显变化，月经史、家族史无殊。入院查体：体温 36.9 ℃，脉搏78次/min，呼吸频率19次/min，血压126/78 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；全身浅表淋巴结未触及肿大，无颈静脉怒张；胸廓对称，无胸壁静脉曲张，双侧呼吸动度一致，触觉语颤无增强或减弱，无胸膜摩擦感，双肺叩诊呈清音，肺下界正常，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音，语音传导正常；心脏听诊P2＞A2，未闻及病理性杂音；腹部、四肢及神经系统检查无明显异常。

入院后实验室检查：血常规检查结果示血红蛋白（Hb）为114 g/L（参考范围：110～150 g/L），血小板计数及白细胞计数正常；大、小便常规（-）；血乳酸脱氢酶（LDH）为249 U/L（参考范围：110～240 U/L），C反应蛋白（CRP）、肝功能指标、血糖、血脂指标、心肌酶谱、电解质、肌钙蛋白及N末端脑钠肽前体正常；血D-二聚体为3.75 mg/L（参考范围：0～0.50 mg/L），纤维蛋白降解产物（FDP）为15.2 mg/L（参考值＜ 5.0 mg/L）；血癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白19片段（cyfra21-1）、鳞状细胞癌相关抗原（SCCA）及胃泌素释放肽前体（Pro-GRP）正常；血风湿免疫指标、肝炎及人类免疫缺陷病毒（HIV）指标、G试验及半乳甘露聚糖（GM）试验均阴性；甲状腺功能正常；2 U（1 U=0.000 02 mg）结核菌素（PPD）试验阴性。行肺功能检查示肺活量（VC）占预计值百分比为93%，用力肺活量（FVC）占预计值百分比为93%，第一秒用力呼气末容积（FEV1）占预计值百分比为99%，FEV1/FVC为90%，可逆试验阴性（1%），残气量/肺总量比值（RV/TLC）为34%，一氧化碳弥散量（DLCO）占预计值百分比为64%，指脉氧为95%；呼气峰值流量（PEF）波动率阴性。行心电图检查示结果大致正常。行心脏彩超示右心室内径为18 mm，主肺动脉内径为18 mm，射血分数（EF）为62%，肺动脉收缩压约为57 mm Hg。行血管彩超示双侧下肢动、静脉血流通畅。行颈动脉彩超示左颈部多枚淋巴结声像，最大为1.3 cm×0.6 cm，部分淋巴门显示不清；行甲状腺、肝脏、胆囊、脾脏、胰腺彩超均未探及异常，腹腔淋巴结未探及明显肿大。行肌电图检查结果未见明显异常。

入院后影像学检查：行肺CT血管造影示肺动脉主干增宽，右心房内径增宽，左肺下动脉远端分支局部充盈欠佳，两肺多发结节及磨玻璃影，部分边缘模糊，可见树芽征（见图1）；行肺同位素通气/血流灌注显像示肺血流灌注像双肺多发楔形放射性分布稀疏缺损，而肺通气像双肺放射性分布基本均匀，与肺血流灌注显像不匹配（见图2）；行正电子发射计算机断层显像（PET/CT）检查示胃角处胃壁不均匀增厚伴周围小淋巴结，葡萄糖代谢轻度增高，考虑胃癌伴多发淋巴结、骨、肝转移可能性大（见图3）。

治疗情况及临床转归：患者经心脏彩超发现肺动脉高压后即给予吸氧及抗凝治疗（依诺肝素6 000 U/次、2次/d皮下注射）；结合肺CT血管造影、肺同位素通气/血流灌注显像、PET/CT检查结果及D-二聚体、FDP升高，临床诊断为“PTTM”。鉴于患者一般情况而不能行胃镜检查、因颈部淋巴结位置较深且邻近颈动脉而无法穿刺，遂给予前列地尔10 μg/d，氢化泼尼松40 mg/d，西地那非25 mg/次、2次/d，伊马替尼400 mg/d，波生坦62.5 mg/次、2次/d，并使用无创呼吸机进行双水平正压通气（BiPAP），其中高气压（IPAP）/低气压（EPAP）=14/4 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）。治疗后复查患者D-二聚体降至2.05 mg/L，FDP降至8.40 mg/L，但患者临床症状仍逐渐加重，并于2018-02-13进展为静息状态下憋喘；复查心脏彩超示右心室内径增至27 mm，主肺动脉内径增至20 mm，右心房大小为42 mm×50 mm，肺动脉收缩压约为82 mm Hg。在吸入氧浓度升至10 L/min的条件下，患者动脉血气分析结果示pH为7.5，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）为27 mm Hg，动脉血氧分压（PaO2）为48 mm Hg，HCO3-为21.5 mmol/L，碱剩余（BE）为-0.4 mmol/L，动脉血氧饱和度为（SaO2）为88%；复查心电图发现Ⅱ导联肺性P波，Ⅱ、AVR、V2～V6导联T波低平，Ⅲ、AVF导联T波倒置，胸导联顺钟向转位。2018-02-17 9：20 am，患者出现呼吸急促、四肢湿冷且血压难以测出、意识不清，遂静脉使用甲泼尼龙、多巴胺、多巴酚丁胺、去甲肾上腺素及肾上腺素等，但患者血压、指脉氧仍测不出且意识丧失，后家属办理自动出院。出院后进行电话随访，患者出院后不久即死亡，而患者家属不同意进行尸检。

2 文献复习

以“pulmonary tumor thrombotic microangiopathy”为英文检索词在PubMed上检索可获得全文的英文文献，以“肺肿瘤血栓性微血管病”为检索词在万方数据知识服务平台、中国知网及维普网检索中文文献，检索时限为1990—2019年，共获得文献85篇（英文74篇，中文11篇），其中GODBOLE等［2］对2018年6月前以英文发表的160例国外PTTM病例进行了系统性总结，因此笔者结合该文献、2018—2019年发表的未包括在此文献病例在内的国外PTTM病例8例［3-10］及连同本病例在内的国内PTTM病例10例［11-16］（文献［11］3例病例与文献［15］病例有重叠，未重复计算）共计178例PTTM病例进行分析如下。

2.1 人口学特征 178例PTTM病例中男96例（占53.9%），女82例（46.1%）；年龄11～89岁，平均年龄为55.5岁，中位年龄为53.0岁；152例未说明是否吸烟，其余26例有、无吸烟史者各13例。

图1 患者肺CT血管造影检查结果Figure 1 Pulmonary CT angiography examination results of the patient

2.2 临床表现及实验室检查结果 178例PTTM病例中57例未提及呼吸困难情况，其余121例中表现为呼吸困难者115例（95.0%）；68例未提及低氧血症情况，其余110例中表现为低氧血症者97例（88.2%）；95例未提及咳嗽情况，其余83例中表现为以干咳为主的咳嗽73例（88.0%）；其他不常见临床表现包括体质量下降、乏力、咯血、腹痛、盗汗及晕厥等。178例PTTM病例中125例未提及D-二聚体升高情况，其余53例中D-二聚体升高者51例（96.2%）；129例未提及Hb/贫血，其余49例中贫血40例（81.6%）；135例未提及血小板计数降低情况，其余43例中血小板计数降低者35例（81.4%）；117例未提及FDP升高或弥漫性血管内凝血（DIC）情况，其余61例中FDP升高或表现为DIC者31例（50.8%）；个别病例伴有血肿瘤标志物、LDH升高。

2.3 影像学检查结 178例PTTM病例中61例描述了胸部X线改变，其中有异常表现者44例（72.1%），包括磨玻璃影29例（47.5%）、结节影27例（44.3%）、间质性改变20例（32.8%）、纵隔/肺门淋巴结增大19例（31.1%）；51例描述了胸部CT改变，其中有异常表现者44例（86.3%），包括结节影38例（74.5%）、磨玻璃影32例（62.7%）、纵隔/肺门淋巴结增大25例（49.0%）、间质性改变22例（43.1%）、树芽征3例（5.9%）；77例描述了心脏彩超表现，其中70例（90.9%）存在肺动脉收缩压升高，其变化范围为22～140 mm Hg，平均数为68 mm Hg，中位数为65 mm Hg。

2.4 诊断情况 178例PTTM病例诊断为胃腺癌（以低分化腺癌为主）99例（55.6%），乳腺癌16例（9.0%），肺癌10例（5.6%），泌尿系肿瘤7例（3.9%），子宫肿瘤7例（3.9%），不明确的原发肿瘤7例（3.9%），胰腺癌4例（2.2%），食管癌3例（1.7%），前列腺癌3例（1.7%），结肠癌3例（1.7%），其余为散发性其他部位原发性肿瘤；既往有明确肿瘤病史者64例（36.0%），死后经尸检确定原发肿瘤者33例（18.5%），其余81例未报道原发肿瘤情况（45.5%）；生前经病理检查明确为PTTM者仅18例（10.1%），死后经尸检明确为PTTM者131例（73.6%），其余29例为临床诊断PTTM（16.3%）。

图2 患者肺同位素通气/血流灌注显像结果Figure 2 Pulmonary isotope ventilation/perfusion imaging findings of the patient

与国外报道的PTTM病例相比，国内报道的10例PTTM病例就诊前均无明确肿瘤病史，且均为临床诊断PTTM（虽然有4例经病理检查明确了原发肿瘤，但肺小动脉病变未经病理检查确诊）且未进行尸检，其中原发肿瘤诊断为胃癌者4例，肺癌者1例，胰腺癌者1例，有肿瘤证据但未确定来源者2例，无肿瘤证据而仅为推测性诊断者2例；国内报道10例PTTM病例均进行了D-二聚体、心脏彩超及肺CT血管造影检查。

2.5 治疗及预后 178例PTTM病例主要治疗措施包括氧疗、抗凝、降低肺动脉压、机械通气等，部分病例可能从激素［17］、化学药物［18］、抗血管内皮生长因子抗体贝伐单抗［19］、酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼［19-20］、体外膜肺氧合［3］治疗中获益，生存期短暂延长。178例PTTM病例中26例提及原发肿瘤确诊至出现PTTM的时间，其变化范围为0.1～12.0年，平均数为3.6年，中位数为2.0年；110例提及出现PTTM症状至死亡时间，其变化范围为0.5～88.0周，平均数为9.0周，中位数为3.0周。

图3 患者PET/CT检查结果Figure 3 PET/CT examination results of the patient

3 讨论

3.1 PTTM的发现及命名 PTTM是一种与肿瘤相关的严重而少见的并发症，关于PTTM最早的研究由德国学者VON HERBAY等［1］于1990年发表，该研究发现3例临床表现为呼吸困难、不明原因的重度肺动脉高压且很快死亡患者，后通过尸检确定了其生前未发现的肿瘤伴转移、肺小动脉及与肿瘤相关的微血管病变；受到这3例病例启发，VON HERBAY等［1］对1984年6月—1988年5月海德堡大学收集的3 300例尸检病例中的630例肿瘤患者进行了回顾性分析，结果共发现21例病例存在上述类似病变，并将其命名为PTTM。之后的20余年里全球陆续报道了近200例PTTM病例，但因该病X线检查结果无特异性、患者病情进展迅速且易恶化、短期内死亡，因此多数PTTM病例死后通过尸检才明确诊断为PTTM，而生前并不能明确诊断。2018年之前，国内并未见PTTM病例报道，随着近几年国内一些综述性文章对PTTM进行介绍［21-25］，临床医生对PTTM的诊断意识有所提高，2018年始国内陆续开始有PTTM病例报告［11-16］。本文报道了1例临床诊断为PTTM的患者，并结合文献复习对PTTM的临床特征进行了总结、分析，以期为临床诊断PTTM提供参考。

3.2 PTTM与原发肿瘤的关系 在因肿瘤死亡的患者中，尸检PTTM发现率为1.4%～3.3%［1，26］，但其在实际肿瘤患者中的发生率则未知。引起PTTM的恶性肿瘤以胃癌最多见（尤其是胃腺癌），其他较常见的肿瘤包括乳腺癌、肺癌、泌尿系肿瘤、子宫肿瘤等，但其所占比例均较低。因此，临床遇到高度怀疑为PTTM而无确定肿瘤证据时，应首先排查胃癌。

3.3 PTTM的病理生理机制 肺小动脉内非闭塞性微小肿瘤栓子是PTTM的典型病理特征，可导致血管内皮损伤、凝血系统激活、弥漫性血栓性微血管栓塞，进而造成红细胞破坏、血小板减少及肺小血管内膜纤维细胞增生、管腔狭窄、肺血管结构重塑，最终引发肺动脉高压［1］，而上述病理生理过程可能与相关生长因子及血管活性因子释放有关。肿瘤细胞可表达大量血管内皮细胞生长因子和组织因子，而二者在血栓形成、肿瘤转移、肿瘤生长及肿瘤血管生成中发挥着重要作用，可引起血管内皮损伤并激活凝血系统［25］；通过免疫组化方法发现，瘤栓上血管内皮细胞生长因子阳性率为96.6%，组织因子阳性率为100%［21，25］。有研究表明，损伤后的血管内皮可进一步分泌血小板衍生生长因子、骨桥蛋白及多种血管活性因子，进而诱导血管内膜纤维细胞增生及血管结构重塑［25］。因此，多数PTTM患者血D-二聚体及FDP升高，甚至会出现类似慢性DIC的高凝状态。本文所报道的病例最终临床诊断为PTTM的重要线索之一即是血D-二聚体及FDP升高。

3.4 PTTM的临床及影像学表现 PTTM的主要临床症状是进行性加重的呼吸困难、干咳及低氧血症，主要临床体征与肺动脉高压、右心功能不全有关，还可能包括一些其他器官恶性肿瘤表现。鉴于PTTM的临床表现与肺栓塞、肺动脉高压及右心功能不全有较多相似之处，因此，临床上遇到不能解释的呼吸困难、低氧血症、肺动脉高压及肺源性心脏病时，需考虑PTTM的可能。PTTM的影像学表现缺乏特异性，胸部X线常表现为磨玻璃影、结节影、间质性改变、纵隔/肺门淋巴结增大或无异常；胸部CT常表现为结节影、磨玻璃影、纵隔/肺门淋巴结增大、间质性改变或树芽征。绝大多数PTTM患者经肺CT血管造影可发现肺动脉高压征象，但由于病变位于细小动脉，因此其肺栓塞征象并不明显［2］。PTTM患者肺同位素血流灌注显像可见双肺多发放射性分布缺损，而通气显像则可见放射性分布均匀，呈明显的“不匹配”特征；PET/CT检查可发现PTTM患者肺部肿瘤细胞栓塞部位葡萄糖代谢增高，并有可能帮助确定原发肿瘤。此外，心电图及超声心动图检查还可见PTTM患者肺动脉高压及右心负荷过重表现。

3.5 PTTM的诊断 病理学检查是诊断PTTM的“金标准”，临床遇到高度怀疑PTTM的患者时应根据其身体情况进行CT或超声引导下肺穿刺活检、经支气管镜肺活检、电视胸腔镜手术肺活检或经右心导管肺动脉远心端取血行肺微血管肿瘤细胞学分析等，以获得病理学或细胞学证据［23］。本文所报道的病例有进行性加重的呼吸困难、难以纠正的低氧血症、肺动脉高压，胸部CT检查结果示双肺多发结节影、磨玻璃影及树芽征，并存在肺动脉主干增宽、右心房内径增宽，而肺CT血管造影虽未发现直接的肺动脉栓塞证据，但肺血流灌注成像示双肺多发楔形放射性分布稀疏缺损而肺通气显像示双肺放射性分布基本均匀，血D-二聚体及FDP升高，PET/CT提示胃癌伴多发淋巴结、骨及肝转移可能，因此其最终临床诊断为PTTM。

需要指出的是，与国外报道的PTTM病例相比，国内报道的PTTM病例就诊前均无明确肿瘤病史，分析其主要原因可能与国内临床医生对PTTM的认识尚不足、遇到出现呼吸困难的有明确肿瘤病史患者时常将其归为肿瘤进展/转移而未进一步思考内在原因等有关，反而在面对经检查未能确定其他疾病、无明确肿瘤病史患者的情况下能考虑PTTM的可能。此外，国内报道的PTTM病例不仅数量少，诊断质量方面也存在欠缺：均是临床诊断，缺乏确诊PTTM所需的肺小动脉特征性病理改变证据且未进行尸检，其原因一方面与患者病情快速恶化、难以完成有创检查有关，另一方面也与我国现阶段对尸检的认同感不足有关；但国内所报道的病例均进行了D-二聚体、心脏彩超、肺CT血管造影检查，这在一定程度上说明我国临床医生对肺栓塞的警惕性有所提高。

提高对PTTM的警惕性是临床早期诊断PTTM的前提，因此，对于无论是否已确诊肿瘤的患者，遇到以下情况时应考虑临床诊断PTTM的可能并进一步行PET/CT检查以寻找原发肿瘤，结合患者身体情况行原发病灶及肺部组织活检等［22］：（1）进行性加重的呼吸困难、低氧血症；（2）不能解释的肺动脉压升高或右心衰竭；（3）血D-二聚体及FDP升高或高凝状态，但无直接肺动脉栓塞证据；（4）肺CT血管造影示肺动脉高压但未见明确的肺栓塞证据；（5）肺血流灌注显像示双肺外带多发楔形灌注缺损且与肺通气显像不匹配、未见明确的肺栓塞证据。此外，PTTM还需与肺栓塞、肺静脉闭塞症、肺癌性淋巴管炎、慢性血栓性肺动脉高压等相鉴别［24-25］。

3.6 PTTM的治疗 由于多数PTTM患者的进行性呼吸困难症状无特异性、病情常急剧恶化并多在短期内死亡、生前诊断困难，部分PTTM患者生前并无明确的肿瘤病史，因此，目前关于PTTM的治疗多来源于个案报道。PTTM的治疗措施主要包括纠正低氧血症、降低肺动脉压等，有文献报道PTTM患者可从激素［17］、化学药物［18］、贝伐单抗［19］、伊马替尼［19-20］及体外膜肺氧合［3］等治疗中短暂获益。本文所报道的病例经临床诊断为PTTM后给予吸氧，无创呼吸机BiPAP支持，低分子肝素抗凝，前列地尔、西地那非、波生坦降低肺动脉压，并采用激素及伊马替尼治疗，但患者仍于入院后第12天死亡，其临床发展过程与PTTM相符。

综上所述，PTTM患者病情进展迅速、生存时间较短［25］，生前经病理学检查明确诊断较为困难，多于死后经尸检确诊且目前尚无早期诊断PTTM的有效方法，因此，只有提高对该病的认识、不断积累病例及提高诊断意识，发现可疑患者时争取尽早获得临床或病理诊断才有希望通过化疗、抗血管损伤、抗血小板生成药物及靶向治疗药物等而尽量延长PTTM患者生存时间，而面对PTTM的凶险预后，如何合理设计前瞻性临床研究并获取循证医学证据、提高PTTM治疗效果、延长PTTM患者生存期，是目前临床面临的艰巨挑战之一。

作者贡献：张灿堂进行病例资料收集、论文撰写；李元芹、张淼、张晓娇进行文献分析及数据整理；赵力指导论文撰写，负责质量控制及审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。