门冬胰岛素注射液强化治疗对急诊经皮冠状动脉介入治疗后急性心肌梗死并应激性高血糖患者的影响

孟爱亮，武莉芳，孙伯玉，王辉，王佳敏

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是由于冠状动脉栓塞、心肌缺血缺氧导致心肌坏死的心血管疾病［1-2］。AMI行经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）可以尽早实现梗死相关动脉的再通，重建心肌微循环，最大限度地保护心室功能［3-4］。应激性高血糖（severe hyperglycemia，SHG）是AMI常见的伴随现象［5］。目前，相关研究发现短效胰岛素类似物门冬胰岛素注射液更接近生理性胰岛素，对AMI患者术后心肌灌注改善有良好疗效［6］。本研究旨在探讨门冬胰岛素注射液强化治疗对急诊PCI后AMI并SHG患者的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年12月—2018年12月河北北方学院附属第二医院心内科收治的急诊PCI后AMI并SHG患者106例，根据胰岛素治疗方案分为对照组和观察组，每组53例。两组患者性别、年龄、吸烟史、糖尿病家族史、冠状动脉梗死部位、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖（FPG）比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经河北北方学院附属第二医院医学伦理委员会审核批准，所有患者签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）心电图或心肌酶学诊断为AMI；（2）餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；（3）发病至治疗时间≤12 h；（4）首次AMI发病。

1.2.2 排除标准 （1）合并糖尿病、糖化血红蛋白＞6.5%者；（2）既往有冠状动脉旁路移植术史者；（3）合并严重心功能不全、瓣膜性心脏病者；（4）合并血液系统疾病及重症感染者。

1.3 方法

1.3.1 基础治疗 两组患者入院后均行急诊PCI并接受标准AMI药物治疗和内科综合治疗，包括吸氧、心电监护、抗凝、双联抗血小板聚集，纠正心律失常，抗心力衰竭，使用β-受体阻滞剂、他汀类药物、血管扩张剂等，同时给予尿激酶（丽珠集团丽珠制药厂生产，国药准字H44020646）150万U溶于0.9%氯化钠溶液100 ml静脉滴注，30 min内滴完。

1.3.2 胰岛素治疗 参照《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》［7］，给予糖尿病饮食，并应用德国罗氏整合型血糖仪每日监测空腹、三餐后2 h、凌晨3点末梢血糖。（1）对照组患者PCI后随机血糖≤18.0 mmol/L时暂不给予胰岛素治疗，随机血糖＞18.0 mmol/L时给予门冬胰岛素注射液（商品名：诺和锐，丹麦诺和诺德公司生产，国药准字J20170033）皮下注射，剂量一般从0.10 U·kg-1·h-1开始，治疗后1～2 h血糖仍不降低者将门冬胰岛素注射液用量增加至0.15～0.20 U·kg-1·h-1，之后根据FPG调整门冬胰岛素注射液用量以保证FPG控制在8.0～10.0 mmol/L，餐后2 h血糖控制在8.0～18.0 mmol/L。每晚睡前给予甘精胰岛素（德国Sanofi-Aventis Deutschland GmbH生产，国药准字J20140053）皮下注射，起始剂量为0.2 U/kg。（2）观察组患者PCI后立即采用微量泵持续静脉泵注门冬胰岛素注射液，起始剂量为0.10 U/kg，每日三餐前注射；同时每晚睡前给予甘精胰岛素皮下注射，起始剂量为0.2 U/kg；之后根据随机血糖调整门冬胰岛素注射液泵注速度和剂量以保证FPG控制在4.0～6.1 mmol/L，餐后2 h血糖控制在4.0～9.0 mmol/L。两组患者均连续治疗7 d。

1.4 观察指标

1.4.1 无复流发生情况 比较两组患者PCI后无复流发生情况，即血管再通，重新恢复血流后缺血区并未得到充分血流灌注。

1.4.2 心肌灌注情况 比较两组患者PCI后ST段抬高总和回落百分比（sumSTR）、TIMI心肌组织灌注分级（TMPG）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）峰值，其中sumSTR为PCI前与PCI后2 h心电图上相关导联ST段抬高总和差值除PCI前ST段抬高总和，sumSTR＞50%为ST段完全回落。TMPG分级标准：1级：造影剂缓慢进入心肌，但微血管的心肌染色不消失，呈“毛玻璃”样，或罪犯血管供应区心肌的造影剂染色在下一个序列造影时（间隔30 s）仍然存在；2级：造影剂进入心肌组织和排空延迟，即进入心肌的造影剂呈“毛玻璃”样，或在罪犯血管供应区心肌密度增高，持续3个心动周期不消失或仅有稍许密度减低；3级：造影剂在心肌组织中进入和排空正常。血清CK-MB峰值检测：于PCI后第1天每2 h抽血一次，第2～3天每12 h抽血一次，采用电化学发光法应用雅培全自动免疫发光分析仪i1000及配套的CK-MB试剂盒检测CK-MB峰值。

1.4.3 炎性因子 两组患者分别于PCI前及PCI后7 d抽取空腹肘静脉血2 ml，采用酶联免疫吸附试验法检测血清白介素16（IL-16）和白介素18（IL-18）水平，所用仪器为IMMUNITE1000化学发光分析系统仪器，试剂盒购自解放军总医院放免研究所。

1.4.4 左心功能指标 采用超声心动图检测两组患者PCI前及PCI后7、30 d左心功能指标，包括左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒张末期容积指数（left ventricular end diastolic volume index，LVEDVI）、左心室收缩末期容积指数（left ventricular end systolic volume index，LVESVI）。

1.4.5 不良心血管事件 记录两组患者治疗期间不良心血管事件发生情况。

1.5 统计学方法 使用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，重复测量资料采用双因素重复测量方差分析；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者PCI后无复流发生率比较 对照组患者PCI后无复流发生率为39.6%（21/53），高于观察组患者的20.8%（11/53），差异有统计学意义（χ2=4.476，P=0.034）。

2.2 两组患者心肌灌注情况比较 观察组患者PCI后sumSTR＞50%者所占比例及CK-MB峰值高于对照组，TMPG优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表2 两组患者PCI后心肌灌注情况比较Table 2 Comparison of myocardial perfusion indicators between the two groups after PCI

2.3 两组患者PCI前及PCI后7 d炎性因子比较 两组患者PCI前血清IL-16、IL-18水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者PCI后7 d血清IL-16、IL-18水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表3 两组患者PCI前及PCI后7 d炎性因子比较（ ±s）Table 3 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before PCI and 7 days after PCI

表3 两组患者PCI前及PCI后7 d炎性因子比较（ ±s）Table 3 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before PCI and 7 days after PCI

注：IL-16=白介素16，IL-18=白介素18，PCI=经皮冠状动脉介入治疗

组别 例数IL-16（μg/L） IL-18（ng/L）PCI前 PCI后7 d PCI前 PCI后7 d对照组 53 566±56 416±40 348±35 269±26观察组 53 570±58 373±37 350±35 241±24 t值 0.400 5.794 0.296 5.710 P值 0.690 ＜0.001 0.768 ＜0.001

2.4 两组患者PCI前及PCI后7、30 d左心功能比较 时间与方法在LVEF、LVESVI、LVEDVI上无交互作用（P＞0.05），时间、方法在LVEF、LVESVI、LVEDVI上主效应显著（P＜0.05）。观察组患者PCI后7、30 d LVEF高于对照组，LVESVI、LVEDVI小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.5 不良心血管事件发生率 对照组患者治疗期间再发AMI 1例，心力衰竭3例，恶性心律失常6例，不良心血管事件发生率为18.9%，观察组患者心力衰竭3例，恶性心律失常4例，不良心血管事件发生率为13.2%；两组患者治疗期间不良心血管事件发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.631，P=0.427）。

表4 两组患者PCI前及PCI后7、30 d左心功能比较（ ±s）Table 4 Comparison of index of left ventricular function between the two groups before PCI，7 and 30 days after PCI

表4 两组患者PCI前及PCI后7、30 d左心功能比较（ ±s）Table 4 Comparison of index of left ventricular function between the two groups before PCI，7 and 30 days after PCI

注：LVEF=左心室射血分数，LVEDVI=左心室舒张末期容积指数，LVESVI=左心室收缩末期容积指数；与对照组比较，aP＜0.05

组别 例数 LVEF（%） LVESVI（ml/m2） LVEDVI（ml/m2）PCI前 PCI后7 d PCI后30 d PCI前 PCI后7 d PCI后30 d PCI前 PCI后7 d PCI后30 d对照组 53 44.3±4.2 46.7±4.7 47.2±4.1 37.9±3.2 35.4±3.2 34.3±3.2 69.0±6.9 64.6±5.6 63.3±5.5观察组 53 44.0±4.2 50.3±5.3a 51.3±4.4a 38.4±3.2 31.3±3.1a 30.2±2.9a 69.0±7.0 62.4±5.5a 60.2±5.2a F值 F时间=18.603，F组间=36.182，F交互=2.653 F时间=22.536，F组间=23.017，F交互=1.297 F时间=16.730，F组间=29.064，F交互=3.128 P值 P时间＜0.001，P组间＜0.001，P交互=0.137 P时间＜0.001，P组间＜0.001，P交互=0.283 P时间＜0.001，P组间＜0.001，P交互=0.082

3 讨论

SHG是机体处于应激状态下神经内分泌系统被激活，胰岛素代偿性释放导致血糖升高［8］。有研究表明，SHG是导致AMI患者预后不良的危险因素，其可加重动脉粥样硬化程度，对心血管疾病具有预测价值［9-10］。心脏收缩时壁冠状动脉暂时性狭窄，舒张期恢复正常，但局部心肌供血减少，导致心肌短暂缺血，诱发心绞痛、心肌梗死甚至猝死［11］。PCI可改善心肌缺血症状，而无复流现象是PCI后的常见并发症。无复流现象指PCI后即使已解除冠状动脉梗阻，但血流动力学仍持续减低或相应区域心肌仍表现灌注低下并伴随心肌缺血［12］。胰岛素加强治疗对行PCI后AMI患者可迅速打开梗死血管，改善心肌灌注水平，是恢复心肌功能的方法。本研究结果显示，观察组患者PCI后无复流发生率低于对照组，说明门冬胰岛素注射液强化治疗有效减少急诊PCI后AMI并SHG患者无复流的发生，减少梗死区扩大，缓解左心室重构。

研究表明，高血糖对血管内皮功能有直接损伤，增加了血小板黏附及血栓形成风险。高血糖还会升高炎性因子水平，进一步刺激血栓凝固并抑制机体抗凝物质生成，增加血栓形成风险，加重心肌缺血程度。高血糖可促使儿茶酚胺分泌增多，心率加快，心肌耗氧量持续增加，心肌收缩力加强，心肌缺血缺氧症状持续加重导致心肌梗死面积扩大［13］。LIOSIS等［14］研究表明，PCI后无复流患者血中内皮素、儿茶酚胺水平升高，胰岛素强化治疗后，心肌缺血缺氧情况得到改善。本研究结果显示，观察组患者PCI后sumSTR＞50%者所占比例高于对照组，TMPG分级优于对照组，CK-MB峰值高于对照组，提示门冬胰岛素注射液强化治疗可改善急诊PCI后AMI并SHG患者心肌微灌注和心功能。

本研究结果显示，观察组患者PCI后7 d血清IL-16、IL-18水平低于对照组，说明门冬胰岛素注射液强化治疗除了降低血糖外，可减轻急诊PCI后AMI并SHG患者炎性反应，以减轻心肌损伤进而改善患者预后。研究表明，机体在高应激反应下升糖激素释放增多，抑制胰岛素分泌，大量释放炎性因子，诱发SHG［15-16］。既往研究表明，胰岛素除了降糖外，对免疫功能、抑制细胞凋亡均有较好效果，还可促进外周血中性粒细胞的凋亡以达到下调IL-16和IL-18水平［17-18］。

LVESVI是临床上反映心室重塑的高灵敏度指标，与LVEF均是反映患者预后的因素［19-20］。高血糖可产生渗透性利尿，导致脱水、电解质及酸碱平衡紊乱，加重心脏负荷，降低左心室收缩功能。本研究结果显示，观察组患者PCI后7、30 d LVEF高于对照组，LVESVI、LVEDVI小于对照组，且两组患者不良心血管事件发生率比较间无统计学差异，提示门冬胰岛素注射液强化治疗可有效促进急诊PCI后AMI并SHG患者微血管血流功能的恢复，缩小梗死面积，改善左心功能，且未增加不良反应的发生。

综上所述，门冬胰岛素注射液强化治疗可有效减少急诊PCI后AMI并SHG患者无复流的发生，改善患者心肌灌注及左心功能，减轻炎性反应，且未增加不良反应发生。但本研究的样本量较小，观察时间短，结论仍需扩大临床试验样本及更长时间的观察进一步深入研究。

作者贡献：孟爱亮进行文章的构思与设计，撰写论文，对文章整体负责，监督管理；孟爱亮、武莉芳进行研究的实施与可行性分析；孟爱亮、王辉、王佳敏进行数据收集、整理、分析；孟爱亮、武莉芳、王佳敏、孙伯玉进行结果分析与解释，进行论文的修订；孟爱亮、武莉芳、王佳敏负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。