要打败你，首先要知道你是谁

Peter

谁也没想到，2020年的新年，会以一种沉重的方式开启。

疫情暴发期间，牛津Nanopore公司向中国捐赠了200台测序设备Minion，帮助尽快地确诊新冠肺炎患者。它的原理是通过检测病人血液中的细菌、病毒和寄生虫的全基因组序列，与已知的生物体数据库进行对比，从而达到确诊的目的。

新冠病毒的狡猾之处，正是因为起初它对人类而言是未知的。要打败你，首先要知道你是谁。在最短时间内破解病毒的基因序列，正是判断新冠肺炎传染力和危害性的基础。今年1月上旬，中国科学家团队就公布了新冠病毒全基因组序列。

基因测序，不仅对遏制疫情蔓延十分重要，而且关乎每个人的生老病死——小到确定感冒的病毒类型，大到自己是否属于某种癌症的高危人群。这样一项重要的科技，你不了解一下吗？

1953年沃森和克里克揭开了DNA双螺旋结构之后，人类便致力于破解DNA序列的奥秘。

首先，考考你：DNA由几个碱基组成？

没错，DNA由4个不同的碱基随机组合而成。由于它们的中文名字并不好记，我们用其英文名字的首字母A、T、C、G来指代它们。我们每个人身上大概有32.3亿个碱基。虽然它们是随机排队的，但也有一个规则：必须两两绑定出现，即A与T组合，C与G组合。

面对这样浩大的碱基队伍，第一个理出头绪的是剑桥大学的弗雷德里克·桑格。1976年，桑格发明了DNA测序法，它的原理是这样的——

DNA在合成过程中，双链的结构会打开，成为两条单链。大家可以想象成自行车链条，一边的链条被卡住，另一边可以继续加组合。加组合的那条单链中，新的A碱基只能与原链的T组合，C只能與G组合。每增加一个碱基，桑格就巧妙地终止反应，阻止其继续合成，将反应的“半成品”破译出来，一个碱基一个碱基地破解DNA序列。桑格也因此拿到了第二个诺贝尔化学奖。

随着桑格测序法的普及，DNA测序得到了极大的推动。1990年，人类科学历史上最大的合作项目——人类基因组计划正式启动。中国、美国、英国、德国、日本5国的20所大学参与了测序项目，历经13年终于宣告完成。然而，人类基因组碱基总量有32.3亿个，当时高端设备一天只能测1000个碱基，可见工程量的巨大。而且，在2004年，测序成本还十分昂贵，测一个碱基需要7元人民币，一次测700个碱基序列的花费高达5000元人民币。

现在，第一代测序法仍然没有被淘汰。对于较短的DNA片段测序，它是非常不错的选择。

2007—2012年，进入了百花齐放的测序2.0时代。第二代测序法的根本原理与桑格测序法没有太大的区别，但效率直线上升。

第二代测序法仍然利用DNA合成原理，这一步化学反应有一定的概率（通常为百万分之一）会出现错误。第一种情况就是排队的时候认错人了，A不一定和T配对，跑去与C甚至G配对;另有一种情况是，队伍里连续出现同一个碱基，测序的时候如果“眼花”，就会多算或者漏算。DNA越长，累计错误就越多，所以第二代测序法一次只能测几百个碱基的片段，通过首尾相连，像拼图一样拼出整条DNA的序列。

这也有新问题：有些DNA片段相似度极高，拼接同样会出错;有的DNA片段由于化学特性不易合成，无法测序。好在办法总比困难多，以牛津Nanopore Minion为代表的测序3.0时代来了。

我们知道，有些生物的遗传物质是RNA，而不是DNA，那DNA测序方法还适用吗？答案是肯定的，因为DNA和RNA都属于核酸。第三代测序设备牛津Nanopore Minion只有U盘大小，可以让核酸直接通过一种纳米小孔，半导体芯片感受到微弱的电位变化，从而解读碱基的序列。

2015年非洲埃博拉病毒暴发期间，英国伯明翰大学的科学家团队带了4个Minion在几内亚为142位病人的体液测序，仅需15至60分钟，就能确定病人是否感染了埃博拉病毒。之后，关于Minion的应用实例不胜枚举，有人用它测农场的牛奶是否存在有害的细菌，有人用它测大型商场的空调过滤网上是否存在有害微生物，甚至有航天员把微生物带到空间站完成了DNA测序，为外太空生命探索提供了无限可能……

说回新冠病毒，国内科学家们1月初就发现，新冠病毒的遗传物质是RNA，这归功于中国科研人员在病毒暴发的初期，夜以继日地给病毒测序。科研人员通过二代测序设备甚至是Minion对病人的血液、尿液或其他体液进行测序，与现有的生物体数据库进行比对，从而发现了一个从未出现过的核酸序列，并确诊有这种序列的病人为阳性，即使病人还处于潜伏期。也就是说，在我们对病毒一无所知的时候，二代测序法和Minion都能够同时做到病毒的测序和病人的核酸检测。

知道了病毒的核酸序列之后，国内科学家们发明了简单实用的核酸检测法，确认病人的核酸阴阳性——用已知的新冠病毒的一段作为引物，如果病人体内有新冠病毒的RNA，引物将与RNA结合并复制，变成一定的化合物之后，就可以检测得到阳性。这种方法成本低，可以短时间内大量生产试剂盒，而且使用者也不需要接受特别的培训。不过，核酸检测法的缺点在于可能会出现假阴性，因为病毒在传染过程中会发生微小的变化，并不一定能与引物结合，所以有些患者要测试多次才能被确诊。

无论是一个病毒的序列，还是人体全基因组序列，都关乎人类的命运。只有破解了基因的“密码”，人类才能更好地知道自己是谁，我们的明天会怎样。