肿瘤患者静脉血栓栓塞症的一级预防及研究进展*

马旭 王丹 综述 韩森 审校

肿瘤相关静脉血栓栓塞症（cancer-associated venous thromboembolism，CAVTE）包括肺栓塞（pulmonary embolism，PE）和深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT），是肿瘤患者常见的合并症［1-2］，发病率为4%～20%。流行病学研究分析发现，首次发生静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的病例中20%～30%与肿瘤相关［3］。CAVTE 的发生提示肿瘤患者的预后较差，有研究表明，VTE 是肿瘤患者第二大死亡原因［4］。目前，对于肿瘤患者是否需要进行CAVTE 的预防，以及预防的获益和风险尚未明确。因为无论是否进行预防，采用药物预防或非药物预防，均需要对患者的获益和风险进行充分的个体化评估。本研究将重点对哪些肿瘤患者适合进行VTE的一级预防，以及如何进行CAVTE 的一级预防进行阐述和现状分析，并讨论在CAVTE 预防过程中面临的问题和前景。

1 肿瘤手术患者

中国CAVTE 预防与治疗指南（2019 版）建议对VTE 风险较高的外科肿瘤手术患者行4 周的抗凝治疗，以防血栓事件。VTE风险较高的外科肿瘤患者的特征包括行消化道恶性肿瘤手术的患者、有VTE 病史、麻醉时间≥2 h、晚期疾病、围手术期卧床休息几天或更长时间以及年龄≥60岁患者。外科手术后进行4周的预防性抗凝治疗可减少50%以上血栓事件［5］。

预防VTE 的方法首选抗凝药物预防，机械预防不能作为单独的方法使用，仅用于存在抗凝药物禁忌时使用。下肢静脉滤器也不作为常规的血栓预防方法。抗凝治疗药物推荐，每日使用1次低分子肝素（肌酐清除率≥30 mL/min）或每日使用3 次小剂量的普通肝素。既往研究表明，低分子肝素并不明显优于普通肝素［6-7］，但近期的一项Meta 分析（汇总10 项随机对照试验，2项回顾性研究）显示，与普通肝素相比低分子肝素能够降低DVT 的发生风险（6.0% vs.3.5%，RR=0.81，95%CI：0.66～1.00），而出血风险无显著差异［8］。

预防性抗凝治疗时间推荐，应从术前2～12 h 开始药物预防，至术后至少持续7～10 d。而对于开腹手术和腹腔镜手术后延长抗凝至4周，可进一步减少VTE的发生风险［9-10］。

2 住院化疗患者

所有住院化疗的肿瘤患者均存在VTE的高危风险［11］。因此，2019年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐这部分患者进行预防性抗凝治疗［12］。但国外指南中的住院患者主要包括行动不便、需要卧床以及病情已经较严重或处于急性期的患者，这点与中国的普通住院患者情况可能存在一定差异。

抗凝治疗的方法同样包括药物预防和机械预防，其中机械预防的适应证为存在抗凝禁忌，且无机械性预防禁忌证（如外周动脉疾病、开放性伤口、充血性心力衰竭、急性浅表静脉炎或DVT等）。

3 门诊化疗患者

能够正常行动仅需在门诊进行化疗的肿瘤患者，是否需要进行VTE的一级预防存在争议，也是目前研究的热点。大量针对不同肿瘤类型患者的随机对照临床试验正在研究中［13-16］，关键在于如何识别存在VTE 高危风险的肿瘤患者，并且需要对患者预防性抗凝治疗的获益和出血风险进行充分评估。针对VTE高危风险的患者应进行预防性抗凝治疗，而低风险患者无须进行常规的预防性抗凝治疗。但是哪些患者属于VTE 高危人群尚无统一标准，目前国际比较认可的是Khorana 血栓风险评估模型［17］，见表1。Khorana 评分≥3 分的患者被认为是VTE 的高危风险人群，应考虑进行VTE的一级预防。

目前，近期的两项关于CAVTE 一级预防的大规模随机对照研究，分别从不同的角度探讨门诊癌症患者的血栓预防。其中CASSINI研究显示［18］，对于血栓高风险的门诊癌症患者（Khorana评分≥2分），服用利伐沙班10 mg，1 次/d，与安慰剂相比能显著减少VTE 和VTE 相关死亡的发生（2.6% vs. 6.4%，HR=0.40，95%CI：0.2～0.8，P=0.007）；同时不增加大出血事件（2.0%vs.1.0%，HR=1.96，95%CI：0.59～6.49，P=0.265）。基于CASSINI 研究，最新的美国临床肿瘤学会（ASCO）肿瘤血栓指南和国际血栓与止血学会年会（ISTH）指南均推荐对起始化疗、Khorana 评分≥2 分、无药物间相互作用且无出血高风险（如胃肠道肿瘤）的门诊肿瘤患者，在起始化疗时可应用利伐沙班作为血栓一级预防［19］。另一项AVERT 研究显示［20］，阿哌沙班与安慰剂相比明显降低门诊化疗患者的VTE发生风险（4.2%vs.10.2%，P＜0.001，表2）。因为缺乏6 个月以上的随访数据支持，门诊化疗患者接受预防性抗凝治疗的时间目前尚无定论。如果时间过长，可能导致出血风险及医疗费用的增加。因此，如何优化抗凝治疗时间也是未来研究的重要方向。

表1 Khorana血栓风险评估模型［17］

表2 新型口服抗凝药用于门诊肿瘤患者的一级预防研究［20］

除了Khorana评分外，临床常用的VTE风险评估模型还包括：Caprini 血栓风险评估模型，Padua 风险评估模型，以及一些在Khorana 评估模型基础上改良的风险评估模型，如PROTECT 评估模型和Vienna CATS评估模型等［21-24］。上述VTE风险评估模型并不仅仅针对门诊化疗患者或肿瘤患者，均是根据VTE的危险因素对患者发生该风险进行分类和预测，筛选出高危人群，从而更有针对性地进行血栓预防。因此，在CAVTE的预防中具有重要的借鉴意义。

4 导管相关血栓患者

深静脉置管（中心静脉置管）是肿瘤患者治疗中常见的操作，其主要目的是为反复输液的患者建立良好的输液通道，以及防止化疗药物导致的静脉炎的发生。但是多项研究表明导管的置入导致静脉血栓的发生风险增加［25］，即深静脉置管是肿瘤患者发生VTE 的重要危险因素，因此预防导管相关的VTE也是临床特别关注的问题。既往大部分研究显示华法林和低分子肝素在预防导管相关VTE方面均无明显优势［26-28］，但近年也有研究显示华法林和低分子肝素能够降低症状性导管相关VTE 的发生风险［29-30］。但因为目前研究结果存在争议，而且导管相关的VTE总体发生率并不高，Lee等［31］研究报道症状性VTE的发生率约4.5%，所以目前包括NCCN 指南在内的多项指南并不推荐常规进行预防性抗凝治疗［12］。

目前，针对上述情况能够采取的一些预防措施主要集中在导管相关操作，如导管应尽量从右侧置入，插入到颈静脉内，导管远端应位于上腔静脉和右心房的连接处，对于确实需要中心静脉导管的患者，建议首选植入式输液港。同样，未来研究方向在于找到导管相关VTE 的关键危险因素，选择更有针对性的预防策略。

5 特定类型的肿瘤患者

5.1 多发性骨髓瘤患者

有研究显示，在所有的肿瘤类型中多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）与VTE 的关系尤为密切［32］。免疫调节剂如沙利度胺和来那度胺等药物虽然能够改善MM患者的预后，但是明显增加VTE的发生率，特别是在联合化疗和大剂量皮质类固醇使用时［33-34］。基于多个MM患者预防VTE的临床研究，以及国际骨髓瘤协作组（IMWG）的风险评估模型［35］，NCCN 指南建议对于接受沙利度胺或来那度胺治疗的MM 患者常规进行VTE 的一级预防。预防血栓的药物包括低分子肝素、华法林和阿司匹林，根据不同危险因素选择相应药物。

5.2 肺癌患者

关于肺癌患者的VTE 预防研究，两项Meta 分析一致显示低分子肝素可降低肺癌患者VTE的发生风险，但同时出血不良反应增加［36-37］。另一项Meta分析将6个随机对照临床试验（4 315例患者）进行汇总分析［38］，结果表明门诊肺癌化疗患者应用低分子肝素预防性抗凝治疗，与不进行预防和安慰剂组相比，VTE 的发生率明显下降（4.0% vs. 7.9%，RR=0.51，95%CI：0.40～0.65），大出血无显著性差异（RR=1.47，95%CI：0.79～2.75），但临床相关的非大出血风险增加。此外，低分子肝素并不能延长肺癌患者的总生存期。

5.3 胰腺癌患者

胰腺癌患者最可能从预防性抗凝治疗中获益。一项Meta 分析显示，预防性抗凝治疗可使胰腺癌患者的VTE 发生风险显著降低（RR=0.18，95%CI：0.08～0.40），而出血事件未明显增加［39］。另有两项大规模随机对照研究也支持接受化疗的胰腺癌患者，应该进行低分子肝素的预防性抗凝治疗［40-41］。

5.4 脑肿瘤患者

原发性脑肿瘤患者也是VTE的高危人群［17］。有研究显示脑胶质瘤患者手术后发生VTE 的风险为3%～60%［42］。PRODIGE研究关注脑胶质瘤患者的血栓预防，该研究中186例恶性脑胶质瘤患者被随机分配至达肝素组（5 000 IU，1 次/d，持续6 个月）或安慰剂组，结果发现达肝素组的患者VTE 发生率低于安慰剂组（9% vs. 15%），但差异无统计学意义［43］。另外，由于考虑到预防性抗凝导致颅内出血的风险增加，因此对于脑肿瘤的VTE一级预防仍存争议。

5.5 接受靶向治疗患者

临床常用的多种抗肿瘤血管生成的靶向药物，如贝伐珠单抗、索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼等，单独使用或者与化疗联合时可能增加VTE的发生风险，但此类药物同样存在出血的风险。目前尚无有效证据支持此类患者进行预防性抗凝治疗。

6 结语

综上所述，在肿瘤患者中开展VTE 的一级预防对于减少CAVTE至关重要。首先应识别VTE高风险的肿瘤患者，并对其进行VTE 风险和出血风险的充分评估，针对血栓高风险肿瘤人群可考虑进行预防性抗凝。建立能够对肿瘤患者的VTE风险进行有效分层的模型，以及权衡利弊，如何能够在不增加出血风险的基础上对肿瘤患者进行个体化全程抗凝管理，尽可能降低CAVTE的发生和改善肿瘤患者预后，是今后血栓预防研究的方向。