炎性因子和胰岛素抵抗指数与脑卒中合并H型高血压患者的关系研究

周函，黄文胜，冷利华，赵喜鹏，晏晶晶

随着我国社会经济的发展，人们生活水平大幅度提高，生活方式发生极大的改变，而居民疾病模式也由过去的急性传染病向慢性疾病转化。近年来高血压、糖尿病、心脑血管疾病等慢性病发病率逐年攀升，因此增加了脑卒中的发病风险［1-2］。H型高血压指在患有高血压的同时伴有同型半胱氨酸（Hcy）的增高，其与脑卒中发病密切相关［3］。由于我国高血压人群多合并高同型半胱氨酸血症，故脑卒中发病率也较高，而欧美国家高血压人群多合并高脂血症，故心脏病发病更为突出。研究表明，炎性反应和胰岛素抵抗在脑卒中的病理生理过程中发挥重要作用，与脑卒中发病密切相关［4-5］。本研究旨在探讨炎性反应标志物、胰岛素抵抗与脑卒中合并H型高血压患者的关系，为预防及治疗脑卒中合并H型高血压患者提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月—2019年11月中国人民解放军海军安庆医院心内科及神经内科诊治的脑卒中患者136例，根据Hcy和血压，单纯性脑卒中患者33例作为A组，单纯性高血压患者38例作为B组，单纯性高Hcy患者23例作为C组，H型高血压患者42例作为D组。本研究经中国人民解放军海军安庆医院医学伦理委员会审核批准，所有患者对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 诊断及排除标准

1.2.1 诊断标准 （1）高Hcy指血Hcy＞12 μmol/L。（2）高血压为非同日3次测量静息状态下收缩压≥ 140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mm Hg。（3）脑卒中诊断标准按照《各类脑血管疾病诊断要点》［6］中的诊断标准，并经颅脑CT或磁共振成像（MR）检查确诊。（4）H型高血压诊断符合《H型高血压诊断与治疗专家共识》［7］。

1.2.2 排除标准 （1）合并冠心病、脑动脉粥样硬化、缺血性心肌病等心血管疾病者；（2）伴有脑出血、短暂性脑缺血发作或脑创伤者；（3）合并肝、肾功能不全、心肌梗死、心力衰竭、肺功能不全、肿瘤等疾病者；（4）妊娠期或伴有精神疾病、抑郁症者；（5）合并糖尿病者。

1.3 观察指标

1.3.1 一般资料 记录所有患者性别、年龄、身高、体质量、血压、有无既往史（包括吸烟史、酗酒史、脑部疾病史），身高和体质量均由同一名医师检测，计算体质指数（BMI），BMI=体质量/身高2；采用自动测量仪检测血压。

1.3.2 Hcy、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR） 所有患者在禁食12 h、禁饮8 h后抽取晨起静脉血，采用双抗体夹心法检测Hcy，采用电子血糖仪（江苏鱼跃医疗设备股份有限公司生产，型号：580/590）检测FPG，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测FINS，计算HOMA-IR。HOMAIR=FPG（mmol/L）×FINS（mU/L）/22.5。

1.3.3 炎性因子 所有患者禁食12 h、禁饮8 h后抽取清晨空腹外周静脉血10 ml，加入抗凝剂抗凝，4 000 r/min离心10 min（离心半径8 cm）后留取血清并置于-80 ℃冰箱中备用。采用ELISA检测肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β）和超敏C反应蛋白（hs-CRP），TNF-α和IL-1β试剂盒购自欣博盛生物科技有限公司，hs-CRP试剂盒购自江苏凯基生物技术股份有限公司。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。计量资料以（± s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用q检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；炎性因子与HOMA-IR相关性分析采用Pearson相关分析及多因素线性回归分析。采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）评价炎性因子与HOMA-IR对脑卒中合并H型高血压患者的诊断价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 四组患者性别、年龄、BMI、既往史比较，差异无统计学意义（P＜0.05）。四组患者收缩压、舒张压、Hcy比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其中C组、D组患者Hcy高于A组、B组，差异有统计学意义（P＜0.05）；B组、D组患者收缩压、舒张压高于A组、C组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 FPG、FINS和HOMA-IR 四组患者FPG、FINS和HOMA-IR比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其中B组、C组、D组患者FPG、FINS和HOMA-IR高于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）；D组患者FPG、FINS和HOMA-IR高于B组、C组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 炎性因子 四组患者TNF-α、IL-1β和hs-CRP比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其中B组、C组、D组患者TNF-α、IL-1β和hs-CRP高于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）；D组患者TNF-α、IL-1β和hs-CRP高于B组、C组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表1 四组患者一般资料、Hcy比较Table 1 Comparison of general data and Hcy in the four groups

表2 四组患者FPG、FINS和HOMA-IR比较（±s）Table 2 Comparison of FPG，FINS and HOMA-IR in the four groups

表2 四组患者FPG、FINS和HOMA-IR比较（±s）Table 2 Comparison of FPG，FINS and HOMA-IR in the four groups

注：FPG=空腹血糖，FINS=空腹胰岛素，HOMA-IR=胰岛素抵抗指数；与A组比较，aP＜0.05；与B组比较，bP＜0.05；与C组比较，cP＜0.05

组别 例数 FPG（mmol/L） FINS（mU/L） HOMA-IR A 组 33 5.01±0.43 8.12±1.47 1.82±0.40 B 组 38 5.19±0.51a 8.86±2.08a 2.05±0.56a C 组 23 5.26±0.44a 9.51±1.58a 2.21±0.36a D 组 42 5.40±0.50abc 10.11±2.13abc 2.43±0.57abc F值 35.617 270.584 191.667 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表3 四组患者炎性因子比较（±s）Table 3 Comparison of inflammatory factors in the four groups

表3 四组患者炎性因子比较（±s）Table 3 Comparison of inflammatory factors in the four groups

注：TNF-α=肿瘤坏死因子α，IL-1β=白介素1β，hs-CRP=超敏C反应蛋白；与A组比较，aP＜0.05；与B组比较，bP＜0.05；与C组比较，cP＜0.05

组别 例数 TNF-α（ng/L） IL-1β（μg/L） hs-CRP（mg/L）A 组 33 12.9±0.8 8.1±0.8 5.0±0.4 B 组 38 15.7±1.9a 12.2±1.2a 9.9±1.2a C 组 23 17.0±2.0a 12.8±1.4a 10.1±1.4a D 组 42 24.0±4.4abc 17.4±1.9abc 14.4±2.0abc F值 111.086 270.584 191.667 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.4 脑卒中合并H型高血压患者炎性因子与HOMAIR关系 Pearson相关分析结果显示，脑卒中合并H型高血压患者TNF-α、hs-CRP与HOMA-IR均呈正相关（r值分别为0.329、0.296，P值分别为＜0.001、0.001，见图 1～2）；IL-1β 与 HOMA-IR 无直线相关关系（r=0.124，P=0.145）。以HOMA-IR为因变量，TNF-α、hs-CRP（连续型变量）为自变量进行多因素线性回归分析，结果显示，TNF-α、hs-CRP是脑卒中合并H型高血压患者HOMA-IR的独立影响因素（P＜0.05，见表4）。

2.5 诊断价值 ROC曲线分析显示，TNF-α、IL-1β、hs-CRP和HOMA-IR对脑卒中合并H型高血压患者诊断价值的ROC曲线下面积分别为0.700〔95%CI（0.601，0.799）〕、0.967〔95%CI（0.936，0.998）〕、0.983〔95%CI（0.964，1.000）〕和 0.989〔95%CI（0.977，1.000）〕，最佳临界值分别为18.1 ng/L、15.4 μg/L、11.4 mg/L和2.49，见表5、图3。

表4 脑卒中合并H型高血压患者HOMA-IR影响因素的多因素线性回归分析Table 4 Multivariate linear regression analysis on influencing factors of HOMA-IR in stroke patients complicated with H-type hypertension

表5 炎性因子和HOMA-IR对脑卒中合并H型高血压患者的诊断价值Table 5 Diagnostic value of inflammatory factors and HOMA-IR in stroke patients complicated with H-type hypertension

图1 脑卒中合并H型高血压患者TNF-α与HOMA-IR关系散点图Figure 1 Scatter diagram of the correlation between TNF-α and HOMA-IR in stroke patients complicated with H-type hypertension

图2 脑卒中合并H型高血压患者hs-CRP与HOMA-IR关系散点图Figure 2 Scatter diagram of the correlation between hs-CRP and HOMA-IR in stroke patients complicated with H-type hypertension

图3 炎性因子和HOMA-IR对脑卒中合并H型高血压患者诊断价值的ROC曲线Figure 3 ROC curve of inflammatory factors and HOMA-IR in the diagnosis of stroke patients complicated with H-type hypertension

3 讨论

既往研究表明，颅内动脉病变及不同程度狭窄可增加缺血性脑卒中发生风险［8-9］。动脉粥样硬化形成的氧化应激学说和炎性反应学说在脑卒中的发生机制中得到高度认可，其中氧化应激可破坏血管内皮功能，引起内皮细胞功能障碍，促进动脉粥样硬化形成［10］，而抑制炎性反应可以阻止动脉粥样硬化斑块的进展和极化［11］。此外，还有研究表明，炎症及伴随着炎症发展而产生的免疫反应是脑卒中病理生理学的关键，机体免疫系统参与脑损伤并在损伤部位产生免疫反应［12］。脑组织缺氧后发生不可逆性损伤，进而适应性免疫系统和固有免疫系统受到激活，免疫性炎性反应贯穿了缺血性脑卒中的整个生物作用过程［13］。TNF-α、IL-1β和hs-CRP作为炎性反应的标志物，可较好地反映机体炎性反应状态。TNF-α是促炎免疫细胞产生的细胞因子，当促炎免疫细胞过度活化则TNF-α表达也相应增高，具有促进炎性反应和调节细胞凋亡等多种功能［14］。IL-1β为一种致炎细胞因子，是炎症的多效性递质［15］，广泛参与人体组织破坏、水肿形成等多种病理损伤过程。hs-CRP是肝脏合成的一种全身性炎性反应急性期的非特异性标志物，能有效反映机体的炎症状态［16］，对轻度无菌性炎症具有极高的敏感性，已广泛应用于各种疾病炎症状态的检测。

HOMA-IR被认为是糖尿病、高脂血症、高血压等多种疾病的相关危险因素，随着研究的深入，发现HOMA-IR在脑卒中的发病机制中起到不可或缺的作用［17］。胰岛素抵抗人群对葡萄糖摄取和利用能力下降，机体代偿性产生胰岛素而出现高胰岛素血症，对血管损伤产生促进作用［18］。Hcy水平升高可引起多种炎性因子的分泌增多，导致脂肪组织功能异常，促进抵抗素的产生与分泌，进而促进炎性反应的发生与胰岛素抵抗［19-20］。

本研究结果显示，脑卒中合并H型高血压患者炎性因子和HOMA-IR明显升高，提示炎性反应和胰岛素抵抗与脑卒中合并H型高血压发病相关，与张燕等［21］研究结果相似。既往研究表明，性别、年龄、既往史及肥胖程度等因素可增加高血压的发病风险［22-24］，而上述临床资料在本研究的四组中无统计学差异，因此保证了四组数据的可比性。本研究结果显示，D组患者TNF-α、IL-1β、hs-CRP及FPG、FINS和HOMA-IR均高于A组、B组、C组，提示脑卒中合并H型高血压患者炎性因子及HOMA-IR较高，且高血压和高Hcy水平可通过促进脑卒中患者炎性反应和胰岛抵抗作用而加重血管损伤，而高Hcy可能会加重高血压患者的氧化应激作用［25］，这也说明了H型高血压人群更容易发生脑卒中的原因［3，26-27］。

本研究进一步对脑卒中合并H型高血压患者炎性因子和HOMA-IR进行相关性分析，结果显示，脑卒中合并H型高血压患者TNF-α、hs-CRP与HOMA-IR均呈正相关，表明炎性反应与胰岛素抵抗不仅与脑卒中发病有关，且炎性反应还会加重胰岛素抵抗作用。ROC曲线分析显示，TNF-α、IL-1β、hs-CRP和HOMAIR对脑卒中合并H型高血压患者诊断价值的ROC曲线下面积分别为0.700、0.967、0.983和0.989，具有一定的诊断价值。

综上所述，脑卒中合并H型高血压患者TNF-α、IL-1β、hs-CRP及HOMA-IR较高，其对脑卒中合并H型高血压患者有一定诊断价值，且TNF-α、hs-CRP与HOMA-IR呈正相关。但本研究由于时间和多种条件的限制，入选人群并非随机抽样产生，群体代表性较差，仍需进一步行严格对照及前瞻性研究进行探索。

作者贡献：周函、黄文胜进行文章的构思与设计，撰写论文；冷利华、赵喜鹏进行研究的实施与可行性分析；周函、晏晶晶进行数据收集；周函、冷利华进行数据整理；周函、赵喜鹏进行统计学处理；冷利华进行结果的分析与解释；黄文胜进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校；周函对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。