门冬胰岛素注射液强化治疗对急性心肌梗死伴应激性高血糖患者经皮冠状动脉介入术后心肌微灌注及无复流现象的影响研究

孟爱亮，武莉芳，孙伯玉，王辉，王佳敏

急性心肌梗死（AMI）是由冠状动脉突发闭塞而导致心肌缺血、坏死的一种常见心血管疾病［1］，患者除具有持久的胸痛症状外，还易出现恶性心律失常、心脏破裂、心力衰竭、心源性休克及猝死等一系列严重并发症［2］。目前，临床常采用经皮冠状动脉介入术（PCI）治疗AMI，该术式是通过疏通冠状动脉梗死部位而恢复冠状动脉血液畅通，对挽救坏死的心肌细胞、缩小梗死范围及改善患者预后具有重要作用［3］。研究表明，应激性高血糖（SHG）可加重AMI患者心肌损伤程度，进而增加患者PCI后无复流现象发生风险［4］；另外，SHG还可对AMI患者心肌微灌注造成影响，不利于患者预后［5］。目前改善AMI患者无复流现象、增加心肌微灌注是临床医学工作者面临的一大难题。门冬胰岛素注射液是一种接近生理性胰岛素分泌的短效胰岛素类似物，其治疗SHG的有效性及安全性均较高［6］。本研究旨在探讨门冬胰岛素注射液强化治疗对AMI伴SHG患者PCI后心肌微灌注及无复流现象的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取河北北方学院附属第二医院2016年4月—2018年6月收治的AMI伴SHG患者106例，均符合《心血管病治疗指南和建议》［7］中的AMI诊断标准。纳入标准：（1）首次发病并顺利完成直接PCI；（2）意识清楚且治疗依从性好；（3）随机血糖水平＞11.1 mmol/L。排除标准：（1）近3个月内服用激素治疗者；（2）合并糖尿病者；（3）妊娠期或哺乳期妇女；（4）合并肝、肾等脏器功能病变者；（5）临床资料不完整者。按照随机数字表法将所有患者分为对照组（n=53）和观察组（n=53）。两组患者性别、年龄、体质指数（BMI）、高血压发生率、吸烟率、饮酒率、空腹血糖、Killip分级及梗死部位比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经河北北方学院附属第二医院医学伦理委员会审核批准（批准号：2020001），患者及家属对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 方法 患者入院后均给予急诊冠状动脉造影术，而后根据检查结果行PCI以疏通患者梗死相关血管（IRA）；术后，患者均给予β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类降脂药物、抗凝药物、双联抗血小板聚集药物等，并给予糖尿病饮食。在此基础上，对照组患者采用常规降糖方案治疗，随机血糖水平＜18.0 mmol/L者暂不用胰岛素治疗；随机血糖水平≥18.0 mmol/L者给予门冬胰岛素注射液（商品名：诺和锐，诺和诺德制药有限公司生产，国药准字S20153001）皮下注射，根据个体差异按照医嘱选取注射剂量。观察组患者术后立即泵入门冬胰岛素注射液，起始剂量为0.1 U•kg-1•h-1，而后根据患者血糖控制目标调整泵速，持续治疗1周后再按照对照组患者降糖方案继续治疗。将空腹血糖水平控制在4.0～6.1 mmol/L，餐后2 h血糖水平控制在4.0～9.0 mmol/L。

1.3 观察指标 （1）分别于术前及术后1周抽取两组患者空腹静脉血4 ml，2 000～3 000 r/min离心20 min（离心半径10 cm），取血清并置于-20 ℃环境中待测。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测两组患者炎性因子，即白介素18（IL-18）、白介素16（IL-16）水平。（2）比较两组患者术后1周心肌微灌注指标，包括心肌显像峰值强度、曲线上升至平台期斜率、峰浓度、达峰时间及心肌微灌注血流量。（3）分别于术前、术后1周及术后1个月采用心脏彩色多普勒超声检测两组患者心功能指标，包括左心室舒张末容量指数（LVEDVI）、左心室收缩末容量指数（LVSVI），并采用simpson法计算左心室射血分数（LVEF）。（4）采用冠状动脉血流分级（TIMI）标准评估两组患者术后1年复流现象发生情况，无灌流，在冠状动脉闭塞部位及远端无前向血流为TIMI 0级；微灌流，冠状动脉闭塞段远端不能完全充盈，仅能通过部分造影剂为TIMIⅠ级；部分灌流，造影剂可通过冠状动脉闭塞段并到达远端血管，但充盈速度较正常血管缓慢为TIMI Ⅱ级；完全灌流，前向血流充盈远端血管快速且完全为TIMI Ⅲ级。若冠状动脉TIMI 0～Ⅰ级则判定为无复流。（5）观察两组患者术后1年主要不良心血管事件（MACE）发生情况，包括心力衰竭、心律失常、心源性猝死、不稳定性心绞痛、心肌梗死复发等。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.4 统计学方法 应用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 炎性因子水平 两组患者术前血清IL-18、IL-16水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者术后1周血清IL-18、IL-16水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.2 心肌微灌注指标 观察组患者术后1周心肌显像峰值强度、曲线上升至平台期斜率、峰浓度及心肌灌注血流量高于对照组，心肌显像达峰时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.3 心功能指标 两组患者术前LVEDVI、LVSVI、LVEF及术后1周、1个月LVEF比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者术后1周、1个月LVEDVI、LVSVI低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

表2 两组患者术前及术后1周炎性因子水平比较（±s，ng/L）Table 2 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups before operation and 1 week after operation

表2 两组患者术前及术后1周炎性因子水平比较（±s，ng/L）Table 2 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups before operation and 1 week after operation

注：IL-18=白介素18，IL-16=白介素16

组别 例数 IL-18 IL-16术前 术后1周 术前 术后1周对照组 53 88±11 84±12 1 516±123 1 465±154观察组 53 88±10 61±10 1 503±114 1 329±105 t值 0.000 10.077 0.595 5.314 P 值 1.000 ＜0.001 0.553 ＜0.001

表3 两组患者术后1周心肌微灌注指标比较（±s）Table 3 Comparison of myocardial microperfusion indexes between the two groups 1 week after operation

表3 两组患者术后1周心肌微灌注指标比较（±s）Table 3 Comparison of myocardial microperfusion indexes between the two groups 1 week after operation

心肌灌注血流量（dB/s）对照组 53 4.35±1.07 3.84±1.16 5.79±1.02 7.9±0.8 18.76±5.29观察组 53 6.57±1.92 5.63±1.55 6.82±0.93 5.9±0.8 32.19±7.31 t值 7.353 6.731 5.432 12.662 10.835 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001组别 例数 心肌显像峰值强度（dB）心肌显像曲线上升至平台期斜率心肌显像峰浓度（dB/s）心肌显像达峰时间（s）

表4 两组患者术前、术后1周及术后1个月心功能指标比较（±s）Table 4 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before operation and 1 week，1 month after operation

表4 两组患者术前、术后1周及术后1个月心功能指标比较（±s）Table 4 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before operation and 1 week，1 month after operation

注：LVEDVI=左心室舒张末容量指数，LVSVI=左心室收缩末容量指数，LVEF=左心室射血分数

组别 例数 LVEDVI（ml/m2） LVSVI（ml/m2） LVEF（%）术前 术后1周 术后1个月 术前 术后1周 术后1个月 术前 术后1周 术后1个月对照组 53 64±9 57±8 58±9 40±12 31±9 32±9 42.9±7.3 51.7±7.6 50.7±8.7观察组 53 63±11 53±8 54±7 39±10 28±9 28±8 43.5±6.5 53.6±8.2 53.2±10.4 t值 0.448 7.044 5.698 0.507 4.679 6.518 0.205 3.542 1.748 P值 0.505 0.009 0.019 0.478 0.033 0.012 0.652 0.063 0.189

2.4 无复流现象发生率 观察组患者术后1年无复流现象发生率为3.8%（2/53），低于对照组的17.0%（9/53），差异有统计学意义（χ2=4.139，P＜0.05）。

2.5 MACE发生率 观察组患者术后1年出现心源性猝死1例、不稳定性心绞痛3例、心肌梗死复发3例，MACE发生率为13.2%（7/53）；对照组患者术后1年出现心律失常2例、心肌梗死复发3例、心力衰竭4例、不稳定性心绞痛4例，MACE发生率为24.5%（13/53）。两组患者术后1年MACE发生率比较，差异无统计学意义（χ2=2.219，P＞0.05）。

3 讨论

近年来，临床常采用PCI治疗AMI患者，该术式可通过快速畅通患者梗死血管、减小梗死面积挽救濒临死亡的心肌细胞，进而改善患者心功能及预后［8］。研究表明，开通IRA并不能保证患者心肌微灌注完全恢复，易导致无复流现象发生，进而引发充血性心力衰竭、心律失常甚至猝死等严重并发症［9］。无复流现象是引发心肌微灌注的主要因素［10］。因此，改善无复流现象、减少心肌微灌注对改善AMI患者预后具有重要作用。研究表明，AMI伴SHG患者病死率高于伴其他并发症者［11］。AMI患者机体产生的应激反应能够激活自身神经内分泌系统，进而促进胰高血糖素、皮质醇、儿茶酚胺、生长激素分泌及介导多种炎性因子，抑制胰岛素分泌，进而导致SHG［12］。SHG可减慢血管内皮受损细胞的修复速度，致使血小板黏附和聚集，进而加剧管壁炎症，扩大AMI患者梗死面积，进而诱发患者出现急性肺水肿、心律失常甚至猝死［13］；另外，SHG还可降低机体对心肌灌注的缺血预处理，加重患者心肌损伤［14］。杨亚娟等［15］研究表明，SHG严重影响AMI患者心肌微循环灌注。因此，SHG强化治疗是提高AMI患者PCI后预后的重要手段。

胰岛素是机体降血糖的主要激素［16］，其可作用于肝脏、肌肉及脂肪组织产生化学反应，进而将体内蛋白质、糖原和脂肪酸进行合成与贮存，通过抑制糖原分解及其他物质转化成糖而减少肝脏葡萄糖的输出［17］；此外，胰岛素还可通过刺激机体相关外周组织来提高骨骼肌、脂肪对葡萄糖的摄取，使肌肉组织的葡萄糖转化为肌糖原并进行储存，以用于肌肉活动，协助合成脂肪酸储存能量［18］。肖飞等［19］研究表明，AMI患者急性血糖升高可增强炎性反应。门冬胰岛素注射液是一种短效胰岛素，较可溶性人胰岛素起效更快、药效持续时间更短，需紧邻餐前注射，其还具有改善心功能、抗氧化、抗炎、抑制细胞凋亡及提高机体免疫力等作用［20］。胡龙江等［21］研究表明，血清IL-18、IL-16水平升高可增加心血管疾病发生风险。本研究结果显示，观察组患者血清IL-18、IL-16水平低于对照组，表明门冬胰岛素注射液强化治疗能够有效减轻AMI伴SHG患者PCI后炎性反应。

内皮细胞损伤、氧化应激、炎性反应及血小板聚集等均可导致无复流现象发生。SHG可通过作用于患者冠状动脉血管内皮细胞而增强氧化应激反应，导致微循环损伤，而内皮细胞可随着再灌注后黄嘌呤氧化酶激活而被进一步激活，形成正反馈效应，进一步增强氧化应激反应，加重内皮细胞损伤；另外，SHG还可增强血小板活化，导致微血栓生成，而血栓素A2和5-羟色胺等血管活性物质可导致微血管痉挛、心肌细胞膜钙超载、能量代谢异常、水潴留等。研究表明，血管内皮细胞受损可导致局部炎症，同时增加血管通透性，致使血细胞进入血管外而引起间质出血和血肿，造成血管外压迫，进而影响微循环［22-23］。门冬胰岛素注射液强化治疗可增加SHG患者单核细胞表面受体表达，对细胞繁殖、凋亡具有重要的调控作用，因此其可提高患者免疫抑制能力，减轻由血糖升高而引发的氧化应激反应，降低SHG对机体的损伤，还可抑制AMI患者体内β细胞胰岛素分泌，如术后立即泵入门冬胰岛素注射液，则可将血糖控制在参考范围，从而在应激反应消失后恢复机体调节血糖的功能，防止葡萄糖毒性引起胰岛β细胞功能不可逆改变，从而有效缓解SHG对心肌灌注的缺血预处理，减轻患者心肌损伤程度［24-25］。本研究结果显示，观察组患者术后1周心肌显像峰值强度、曲线上升至平台期斜率、峰浓度及心肌灌注血流量高于对照组，心肌显像达峰时间短于对照组，且观察组患者术后1周、1个月LVEDVI、LVSVI低于对照组，表明门冬胰岛素注射液强化治疗可改善AMI伴SHG患者心肌微灌注及心功能，与相关研究结果一致［26-28］。本研究结果还显示，观察组患者术后1年无复流现象发生率低于对照组，且两组患者术后1年MACE发生率间无统计学差异，可见门冬胰岛素注射液强化治疗对降低AMI伴SHG患者PCI后无复流现象发生率具有远期疗效，且具有一定安全性。

综上所述，门冬胰岛素注射液强化治疗可有效减轻AMI伴SHG患者PCI后炎性反应，改善患者心肌微灌注及心功能，减少无复流现象发生，且安全性高；但本研究样本量较小，还需大样本量、多中心联合的研究进一步证实本研究结论。

作者贡献：孟爱亮进行文章的构思与设计，负责撰写论文，并对文章整体负责、监督管理；孟爱亮、武莉芳进行研究的实施与可行性分析；孟爱亮、王辉、王佳敏进行数据收集、整理、分析；孟爱亮、武莉芳、孙伯玉、王佳敏进行结果分析与解释、论文的修订；孟爱亮、武莉芳、王佳敏负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。