右美托咪定对大鼠术后昼夜节律的影响

李莉，袁晓环，李罡，吴晓炀，李响，张雪薇，李琳，刘再英，金莲锦*

(1.牡丹江医学院，黑龙江 牡丹江；2.牡丹江医学院附属红旗医院，黑龙江 牡丹江）

0 引言

昼夜节律（circadian rhythm）是指生命活动以24 小时左右为周期的变动。昼夜节律与人类的活动息息相关[1]，如学习与记忆能力、睡眠-觉醒周期、体温等各种功能均存在明显的昼夜节律波动[2-3]，当昼夜节律遭到紊乱，会导致食欲下降、工作效率降低、睡眠质量下降等，逐渐影响我们的身体健康[4]。有研究表明，光照、周围环境及进食与运动时间等因素均可影响昼夜节律[5]。而在围术期期间，周围环境的改变，患者的情绪，麻醉、手术及疼痛刺激等也会成为影响昼夜节律的重要因素[6]，使患者围术期并发症增加，住院时间延长。右美托咪定由于抗炎、镇静、镇痛等众多优点可以有效地减少围术期并发症的发生，故本研究主要探讨右美托咪定对大鼠术后昼夜节律变化的影响。

1 对象和方法

1.1 实验动物与实验环境

选择40 只雄性SD 大鼠，体重360～420 g，由牡丹江医学院动物实验中心提供，选择通风、避光的实验环境，昼夜周期L/D：12h/12h，可自由活动、摄食饮水。本实验研究获得本院伦理委员会批准。

1.2 分组

将大鼠放置在实验室中喂养两周，并采用随机数字表法随机分为4 组：对照组（C 组）、模型组（M 组）、低剂量右美托咪定组（D组）、高剂量右美托咪定组（H 组）。

1.3 实验方法

D 组、H 组分别于术前10 min 经股静脉泵注5μg/kg，10μg/kg右美托咪定，C 组和M 组给予同等容量的生理盐水。

模型建立：进行全麻气管插管，术前禁食8 h，自由饮水。四组均采用2%七氟烷吸入麻醉，机械通气后，持续吸入1.5%～2%七氟烷维持麻醉。大鼠麻醉后取仰卧位，在腹正中线做2 cm 的纵行切口，将肝脏左叶分离出来，C 组不结扎切除；其余三组进行结扎切除。手术结束后进行切口缝合，全程注重无菌。

血清褪黑素浓度测定：分别于术前，术后1，3，5 天取内眦静脉血2 mL，用低温高速离心机分离血清3000 r/min，20 min，用ELISA 法测定其褪黑素浓度。

水迷宫实验：分别于术后1～4 天行定位航行实验；术后5 天行空间探索实验。

1.4 统计方法

采用SPSS 25.0 统计软件进行数据分析，正态分布计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，组内比较采用重复测量方差分析；计数资料比较采用χ2检验或Fisher 确切概率检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

四组大鼠术前褪黑素浓度相比无统计学差异。与C 组相比，其余三组术后褪黑素浓度均明显降低（P＜0.05）。与M 组比较，D组和H 组术后褪黑素浓度均明显增加（P＜0.05）。D、H 两组术前及术后褪黑素浓度相比差异均无统计学意义（如表1）。

表 1 四组大鼠褪黑素浓度的比较（pg/mL，

表 1 四组大鼠褪黑素浓度的比较（pg/mL，

注：与C 组相比，aP＜0.05；与M 组相比，bP＜0.05，与术前一天相比，cP＜0.05

组别 术前 术后1 天 术后3 天 术后5 天C 组 57.80±9.44 58.70±8.36 59.90±9.86 58.50±9.86 M 组 58.50±8.21 27.70±9.14ac 28.40±10.13ac 28.90±9.09ac D 组 60.20±10.31 35.70±9.60abc 37.10±9.45abc 38.30±9.66abc H 组 59.30±7.88 36.70±10.12abc 37.80±10.21abc 39.30±9.67abc

与C 组比较，其余三组术后逃避潜伏期明显延长（P＜0.05），目标象限停留时间百分比、穿越平台次数明显减少（P＜0.05）。与M 组比较，D、H 两组术后逃避潜伏期明显缩短（P＜0.05），目标象限停留时间百分比、穿越平台次数明显增多（P＜0.05）。D，H 两组比较逃避潜伏期，目标象限停留时间百分比和穿越平台次数均无 统计学差异（如表2）。

表 2 四组术后不同时点水迷宫实验结果的比较

表 2 四组术后不同时点水迷宫实验结果的比较

注：与C 组相比，aP＜0.05；与M 组相比，bP＜0.05

组别 术后1 天 术后2 天逃 避潜伏期（s）术 后 3 天 术后4 天目标百象分限比停（留%时）间穿越平台次数（次）C 组 47.10±6.62 45.90±6.27 43.40±5.58 40.10±5.95 65.80±7.35 10.60±1.71 M 组 97.50±12.15a 93.30±11.54a 91.50±11.80a 89.60±10.94a 36.50±9.82a 3.60±1.36a D 组 84.60±11.55ab 82.50±12.18ab 76.50±12.37ab 73.70±11.80ab 54.80±8.99ab 7.60±1.74ab H 组 79.20±12.36ab 76.40±11.32ab 73.70±12.15ab 71.60±11.95ab 56.10±10.29ab 8.30±1.76ab

3 讨论

围术期期间昼夜节律紊乱不利于术后快速康复，是影响术后快速康复的一个危险因素[7]，而麻醉药物、手术及疼痛刺激是引起围手术期昼夜节律紊乱的重要原因，其可能表现为学习与记忆能力、褪黑素分泌、睡眠-觉醒等发生改变[8]。故本研究主要探讨右美托咪定是否可以改善术后昼夜节律的变化，为临床提供参考价值，以求更有效的改善患者预后。

褪黑素又称松果体素，是由脑垂体中的松果体分泌的一种生物性激素，主要作用是能够改善睡眠和机体的免疫状态。曹国平等[10]研究表明右美托咪定可以有效地预防术后6-羟基硫酸褪黑素含量的减少，有效避免了患者术后睡眠紊乱，故本研究通过观察褪黑素的浓度来反映昼夜节律的变化。右美托咪定通过激动蓝斑核α2受体产生镇静作用，同时通过作用于内源性的非快速动眼睡眠增强通路产生睡眠。另外，右美托咪定还可抑制去甲肾上腺素能神经元，以上因素可能是右美托咪定有效改善术后睡眠状态，预防褪黑素含量变化的机制。本研究结果显示，M 组大鼠术后褪黑素浓度较对照组降低，而D、H 两组均较M 组增加，表明右美托咪定可使术后褪黑素含量增加，改善术后睡眠-觉醒节律。

另外Morris 水迷宫测试结果显示，与C 组比较，其余三组术后逃避潜伏期明显延长（P＜0.05），目标象限停留时间百分比、穿越平台次数明显减少（P＜0.05）。与M 组比较，D、H 两组术后逃避潜伏期明显缩短（P＜0.05），目标象限停留时间百分比、穿越平台次数明显增多（P＜0.05）。D，H 两组之间比较逃避潜伏期，目标象限停留时间百分比和穿越平台次数均无统计学差异，以上结果表明右美托咪定能够改善大鼠术后学习及记忆能力。

综上所述，大鼠术后睡眠-觉醒周期及学习、记忆能力等昼夜节律发生改变，应用右美托咪定可减缓这一变化趋势，其机制尚不明确，需要进一步的研究及探索。