不同射血分数慢性心力衰竭患者临床特征和院内预后的比较

李林河，曾祥川，蔺鹏阳，关 景，王 忠 (.新疆石河子大学医学院，新疆 石河子 83000；.新疆石河子大学医学院第一附属医院心内二科，新疆 石河子 83000)

心力衰竭(HF)是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或者射血能力受损的一组复杂临床综合征，是各种心脏疾病的严重和终末阶段[1]。2016 年ESC 急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南将心力衰竭分为三类：即射血分数降低(<40%)的心力衰竭(HFr EF)、射血分数中间范围(40%～49%)的心力衰竭(HFmrEF)与射血分数保留(≥50%)的心力衰竭(HFpEF)[2]。2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南同样将心力衰竭分为三类[1]。既往研究多集中在HFrEF与HFpEF，HFmrEF在既往临床试验中未得到充分重视，对HFmrEF的病理生理、治疗及预后等方面的探索不多。因此，本研究回顾性分析了三种不同类型的住院心衰患者，对其临床特征及院内预后进行对比分析，并探讨影响预后的主要危险因素。

1 资料与方法

1.1研究对象：选择2017年1月～2019年4月以慢性心力衰竭为主要诊断在石河子大学第一附属医院住院的患者，所有患者均符合2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南中的诊断标准，且只纳入NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅳ级的患者，对于同一患者多次住院取第一次住院记录。排除标准：急性心肌梗死、主要临床资料不全的心衰患者。根据LVEF分为射血分数减低型心力衰竭(HFrEF，LVEF<40%),射血分数中间范围型心力衰竭(HFmrEF，40%≤ LVEF≤49%)，射血分数保留型心力衰竭(HFpEF，LVEF≥50%)三组。

1.2资料收集方法：通过我院电子病历系统及病案室调取患者的病历资料，收集的信息包括：社会人口学资料、既往病史、饮酒史、吸烟史、病因、合并证、体格检查、实验室检查、超声心动图检查、住院期间药物治疗情况及住院死亡情况等。

2 结果

2.1患者基线资料比较：本研究共纳入了1015例心衰患者，其中HFrEF组376例(37.0%)，HFmrEF组256例(25.2%)，HFpEF组383例(37.7%)。三组相比，饮酒、白细胞、总胆固醇之间差异无统计学意义(P>0.05)。HFpEF患者年龄、BMI较其他两组高，而入院心率、男性比例、NT-proBNP、血小板、血小板压积、游离T4均小于其他两组。HFrEF组患者男性比例、NT-proBNP、尿酸、游离T4均高于其他两组，而年龄、女性比例均小于其他两组。HFmrEF组与HFrEF组相比，饮酒比例、BMI、入院心率、舒张压、白细胞、血红蛋白、血小板计数、血小板压积、LDL-C均差异无统计学意义(P>0.05)，而HFmrEF组年龄、NT-proBNP、游离T4介于其他两组之间。见表1。

表1 不同左室射血分数心力衰竭患者基线资料比较

变量HFrEF组(n=376)HFmrEF组(n=256)HFpEF组(n=383)F/χ2P值年龄(x±s,岁)64.9±13.368.9±12.8③73.7±11.0③④94.23<0.001男性[例(%)]263(69.9)155(60.5)①205(53.5)①21.69<0.001吸烟[例(%)]147(39.1)71(27.7)①146(38.1)②9.110.007饮酒[例(%)]82(21.8)41(16.0)64(16.7)4.600.100BMI(x±s,kg/m-2)24.70±4.1924.51±4.0425.81±4.50③④9.40<0.001入院心率(x±s,次/min)88.49±18.7686.05±16.4677.05±16.01③④72.49<0.001收缩压(x±s,mm Hg)124.10±18.60130.98±20.66③129.40±20.96③16.03<0.001舒张压(x±s,mm Hg)75.66±14.7074.82±12.6272.64±15.05③4.420.012NYHA分级[例(%)]73.87<0.001 Ⅱ级13(3.5)18(7.0)56(14.6) Ⅲ级209(55.6)156(60.9)265(69.2) Ⅳ级154(41.0)82(32.0)62(16.2)NT-proBNP[pg/ml,M(P25,P75)]6 033(2551,13169)3 813(1463,7023)③1 626(601,3683)③④176.48<0.001白细胞(x±s,×109/L)7.41±2.777.39±2.807.02±1.962.230.33血红蛋白(x±s,g/L)132.88±23.14129.75±20.97125.94±16.93③24.83<0.001血小板(x±s,×109/L)208.43±80.76216.97±85.46190.95±65.18③④16.73<0.001血小板压积(x±s,%)0.214±0.0790.212±0.0960.178±0.067③④44.08<0.001尿酸(x±s,μmol/L)450.8±170.5405.6±141.9③393.1±123.3③22.74<0.001TG(x±s,mmol/L)1.18±0.631.29±0.65③1.11±0.46d10.900.004TC(x±s,mmol/L)3.75±1.083.69±0.993.71±1.090.2370.789LDL-C(x±s,mmol/L)2.22±0.832.10±0.792.04±0.75③5.240.005载脂蛋白A(x±s,g/L)0.83±0.250.93±0.24③0.92±0.24③15.65<0.001游离T414.89±3.9813.97±3.33③13.15±3.21③④44.78<0.001

注：与HFrEF组比较，①P<0.017；与HFmrEF组比较，②P<0.017；与HFrEF组比较，③P<0.05；与HFmrEF组比较，④P<0.05；1 mm Hg=0.1333 kPa

2.2各组病因及合并证比较：三组之间冠心病、肾功能不全比例差异无统计学意义(P>0.05)。扩张性心肌病、既往心肌梗死更多见于HFrEF患者；HFpEF患者容易合并高血压、肺部感染、COPD，较少见糖尿病；HFmrEF患者的高血压、糖尿病、肺部感染比例与HFrEF组相比差异无统计学意义(P>0.05)，高血压、肺部感染、房颤比例与HFpEF组相比亦差异无统计学意义(P>0.05)，而既往心肌梗死、COPD所占的比例介于其他两组之间。见表2。

2.3各组超声心动图相关指标比较：三组之间左室后壁厚度差异无统计学意义(P>0.05)；HFrEF组左房内径、左室舒张末内经、室壁运动阶段异常比例、室壁运动弥漫性减弱比例高于其他两组，FS、EF小于其他两组；HFmrEF组右室内径、室壁运动弥漫性减弱比例小于HFrEF组，但与HFpEF组相比差异无统计学意义(P>0.05)；HFpEF组左室舒张末内经、室壁运动阶段异常比例小于其他两组，而FS、EF较其他两组高。见表3。

2.4各组患者院内药物治疗情况比较：三组之间使用ACEI/ARB类药物的比例差异无统计学意义(P>0.05)；HFrEF组接受β受体阻滞剂、利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、地高辛治疗的比例高于其他两组，差异有统计学意义(P<0.05)；HFpEF组使用阿司匹林、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂治疗的比例低于HFmrEF组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表2 不同左室射血分数心力衰患者病因及合并证比较[例(%)]

变量HFrEF组HFmrEF组HFpEF组χ2值P值高血压233(62.0)169(66.0)279(72.8)①10.350.006糖尿病124(33.0)101(39.6)94(24.5)①②16.75<0.001冠心病301(80.1)207(80.9)319(83.3)1.400.496既往心肌梗死132(35.1)66(25.8)①63(16.4)①②34.58<0.001扩张性心肌病53(14.1)16(6.3)①10(2.6)①35.99<0.001COPD20(5.3)32(12.5)①97(25.3)①②61.94<0.001肺部感染117(31.1)81(31.6)153(39.9)①7.850.02房颤85(22.6)87(34.0)①151(39.4)①25.48<0.001肾功能不全58(15.4)53(20.7)80(20.9)4.500.105

注：COPD为慢性阻塞性肺疾病；与HFrEF组比较，①P<0.017；与HFmrEF组比较，②P<0.017

表3 不同左室射血分数心力衰竭患者超声心动图比较

变量HFrEF组HFmrEF组HFpEF组F/χ2值P值左房内径(x±s,mm)42.12±6.8140.14±6.79③39.27±9.18③29.78<0.001右室内径(x±s,mm)22.03±4.6020.51±2.96③21.21±4.0219.37<0.001室间隔厚度(x±s,mm)9.50±1.719.74±1.579.86±1.41③10.630.005左室舒张末内径(x±s,mm)60.19±8.4255.11±7.83①47.54±8.22①②228.42<0.001左室后壁厚度(x±s,mm)9.69±1.379.70±1.619.63±1.480.2230.800FS(x±s,%)15.09±3.1122.48±3.54③32.33±6.37③④790.76<0.001EF(x±s,%)30.56±5.8643.74±2.70③60.42±7.52③④892.14<0.001室壁运动阶段异常[例(%)]195(51.9)199(77.7)①164(42.8)①②77.91<0.001室壁运动弥漫性减弱[例(%)]192(51.1)62(24.2)①85(22.2)①84.07<0.001

注：与HFrEF组比较，①P<0.017；与HFmrEF组比较，②P<0.017；与HFrEF组比较，③P<0.05；与HFmrEF组比较，④P<0.05

表4 不同左室射血分数心力衰竭患者药物治疗情况比较[例(%)]

变量HFrEF组HFmrEF组HFpEF组χ2值P值阿司匹林232(61.7)145(56.6)155(40.5)①②36.75<0.001氯吡格雷68(18.1)62(24.2)59(15.4)b7.980.019β受体阻滞剂288(76.6)167(65.2)①202(52.7)①②47.33<0.001ACEI/ARB271(72.1)177(69.1)259(67.6)1.8210.402醛固酮受体拮抗剂342(91.0)213(83.2)①281(73.4)①②40.58<0.001利尿剂326(86.7)195(76.2)①283(73.9)①20.83<0.001地高辛159(42.3)44(17.2)①51(13.3)①96.08<0.001他汀262(69.7)148(57.8)①256(66.8)9.920.007硝酸酯类104(27.7)97(37.9)①130(33.9)7.750.021钙离子拮抗剂4(1.1)15(5.9)①46(12.0)①②38.1<0.001

注：与HFrEF组比较，①P<0.017；与HFmrEF组比较，②P<0.017

2.5各组院内全因死亡及影响因素的比较：1015例心衰患者在住院期间共有24例(2.4%)发生了院内死亡。HFrEF、HFmrEF、HFpEF组分别有12例(3.2%)、8例(3.1%)、4例(1.0%)发生了院内死亡，三组之间院内全因死亡率的差异无统计学意义(P>0.05)。多因素logistics回归分析显示，年龄、三酰甘油是HFrEF患者发生院内全因死亡的独立危险因素；心率、肺部感染、NT-proBNP是HFmrEF患者发生院内全因死亡的独立危险因素；血红蛋白是HFrEF和HFpEF患者发生院内不良事件的保护性因素。见表5。

表5 不同左室射血分数心力衰竭患者院内全因死亡的多因素分析

组别变量OR值95%CIP值HFrEF年龄(每10岁)3.7811.600～8.9350.002血红蛋白0.9630.935～0.9920.012三酰甘油3.4481.527～7.7880.003HFmrEF心率(每10次/min)1.6311.003～2.6540.049lgNT-proBNP15.7252.479～99.7330.003肺部感染16.8241.880～150.5420.012HFpEF血红蛋白0.9370.886～0.9900.021

3 讨论

心力衰竭基于不同左室射血分数(LVEF)有着不同的分类方法[1-3]。既往研究多集中在HFrEF和HFpEF之间，而关于HFmrEF的研究较少，尤其是在亚洲患者中[4]。然而，这种疾病是否作为独特的病理生理和临床实体存在，或仅仅是不同射血分数心衰的过度状态，仍有争议。

在人口学特征方面，HFrEF、HFmrEF与HFpEF患者的构成比分别为37.0%、25.2%、37.7%，与中国HF注册登记研究所报道比例相似(HFrEF 37.5%、HFmrEF 20.5%、HFpEF 42.0%)[5]，与国外GWTG—HF研究报道的比例有差异(HFrEF 49.0%、HFmrEF 12.8%、HFpEF 38.1%)[6]；本研究中三组平均年龄依次为(64.9±13.3)岁、(68.9±12.8)岁和(73.7±11.0)岁，低于GWTG—HF研究报道的年龄：(70±15)岁、(74±13)岁和(76±13)岁，但与国内周浩斌、何柳的研究[7-8]结果一致，这些差异可能与人口异质性、危险因素的控制、药物治疗依从性、研究人群纳入的不同等因素相关。

在病因、合并症及其他基线临床特征方面，本研究观察到，HFmrEF在性别、入院收缩压、尿酸、载脂蛋白A、扩张性心肌病、心房颤动等方面与HFrEF相比有显著性差异，更接近于HFpEF，然而，在BMI、入院心率、入院舒张压、血红蛋白、血小板、血小板压积、LDL-C、糖尿病、肺部感染等方面更类似于HFrEF，NT-proBNP水平则处于中间位置。既往国内外研究显示，HFmrEF的一般基线临床特征介于HFrEF和HFpEF之间，但缺血性心脏病比例高于其他两组[2,4,9-12]。可是，本研究中，并未观察到HFmrEF有比其他两组更高的缺血性心脏病比例，这一点与Guisado-Espartero、Wang N等的研究[13-14]结果一致，分析其原因，可能是本研究只选取了住院心功能Ⅱ～Ⅳ级的患者，并未选择门诊患者，而中国HF注册研究大约2/3的患者来自门诊，ESC-HF-LT-R有4/7的患者来自门诊[4]，且这些研究所纳入的患者多来自心脏专科，这种差异亦不能除外地区不同所致。但本研究中同样观察到HFmrEF既往心肌梗死的比例偏高(25.8%)，与中国HF注册研究(27.4%)结果相似，而且本研究中既往心梗在HFmrEF和HFrEF比例较高这一特点与国外Vedin O、Lam CS等的研究一致[11,15-16]。同时HFmrEF中较高的糖尿病比例，与Kapoor J R、Pascual-Figal D A等人报道[6,12,17]的结果一致。本研究中高血压、心房颤动在HFpEF中更多见，HFmrEF则处于中间位置，与既往其他研究[14,18-19]一致，机制可能是HFrEF心室发生离心性肥厚，左心室质量与容积比值降低，但HFpEF左心室发生向心性肥厚，左心室质量与容积比值升高，室壁硬度增加、交感神经兴奋性上调、炎性反应机制促进心房纤维化等机理有关[20]。

在超声心动图方面，HFmrEF的左室舒张末内径、FS、EF介于HFrEF和HFpEF之间。HFrEF组左房内径、左室舒张末内径、室壁运动弥漫减弱比例较其他两组高，FS较其他两组低，且 HFrEF组左房、左室扩大的比例更高，提示了HFrEF明显的心肌重构代偿结果，与既往Lyu S、Chioncel O等的研究[4,21]一致。

在药物治疗情况及预后方面，三组间用药有着显著差异，ACEI/ARB类药物、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂、β受体阻滞剂在不同类型心力衰竭中均得到了广泛的使用。HFrEF中地高辛、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂、β受体阻滞剂阻滞剂的使用比例高于其他两组，与既往报道结果一致[1,9,13-14]。目前仍然缺乏HFmrEF和HFpEF管理证据。既往临床研究未能证实 ACEI/ARB、β受体阻滞剂能改善HFpEF患者的预后和降低病死率[1]，而HFmrEF患者可能会受益于β受体阻滞剂、ACEI/ARB、醛固酮受体拮抗剂这些药物[1,9,22]，分析其原因，可能是部分HFmrEF患者中存在交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，对于这些患者而言，使用神经激素拮抗剂可能具有临床意义[23]。HFpEF患者的治疗主要针对症状、基础疾病、合并症和危险因素，采取综合性治疗手段[1]，ESC指南[2]建议基于HFpEF的证据而不是HFrEF的证据对HFmrEF进行治疗，在HFmrEF充血患者中推荐利尿剂以减轻症状和体征，而本研究人群中，大部分HFmrEF和HFpEF患者接受了β受体阻滞剂、ACEI/ARB类药物、醛固酮受体拮抗剂治疗，而没有考虑到患者的EF，这一点与Lyu S报道[4]的一致。本研究人群中，不同心衰类型的院内预后没有差异。HFrEF、HFmrEF和HFpEF的院内全因死亡率分别为3.2%、3.1%和1.0%(P=0.098)；Kapooret等人报道的GET研究中共有3 059例(3.1%)发生了院内死亡，全因死亡率分别为3.2%、2.6%、3.0%(P=0.002)[6]；何柳等人报道的院内全因死亡率分别为2.1%、0.6%、1.4%(P=0.135)[8]；Nelson Wang等人在研究澳大利亚心力衰竭患者时报道了三组30天内全因死亡率分别是1.7%、1.5%、1.2%(P=0.399)[14]。分析其原因，可能是本研究人群样本较小而未能发现三组之间的差异。本研究发现在HFrEF和HFpEF组血红蛋白对发生院内死亡具有保护作用，Gianluigi Savarese等认为贫血增加HF的死亡风险的结论[24]基本一致。对于HFmrEF而言，心率是发生院内不良事件的危险因素，与既往研究结果[8,21]一致。

总体来看，HFmrEF的一般基线临床资料介于HFrEF和HFpEF之间，并向不同类型的心衰各有倾斜，这一点与既往结果[4,9]一致。在临床表现方面，HFmrEF和其他两个HF实体之间没有明确的界限，在临床资料上没有特定的特征来区别于其他类型，即便是根据EF值来分类。HF在过去是根据LVEF值进行分类的，这是由于干预措施对不同类型的HF而言预后有所不同[11]。在现代心力衰竭治疗学时代，使用LVEF对心力衰竭的病理生理学进行分类可能具有误导性，尽管EF是诊断HF类型的基石之一，但是EF并不能确定其本身是一个同质的患者群体，尤其是对HFmrEF而言[11]，此外EF测量的准确性本身可能是一个主要限制，这种不确定性在HFmrEF上变异度更大[11,22]，所以Lam和Solomon认为不应该在名称上过分僵化，而应该更多的关注治疗和预后[25]。

本研究的局限性：本研究是单中心回顾性观察性研究，只纳入了住院心功能Ⅱ-Ⅳ级的患者。样本量较小，尤其是院内死亡病例数，因数据缺失删除了部分死亡病例，多因素logistics回归分析效能低。仅收录了入院期间EF值，未能记录院前EF值，此后未进行随访，院外HF的病程、EF值及预后尚不清楚。

综上所述，HFmrEF，并向不同类型的心衰各有倾斜，不同LVEF心衰患者院内预后无统计学差异，不同类型心衰院内全因死亡的影响因素不同。我们更应关注HF的治疗及预后，寻找更好的治疗策略。