氨基酸改性β-环糊精的合成及仿生催化Suzuki偶联反应

吴黄溢，吴银娜，夏启飞，刘 梅，建方方，郭旭明

(河南科技大学 化工与制药学院，河南 洛阳 471023)

0 引言

Suzuki偶联反应是构成新C—C键的最主要方法之一[1]，广泛应用于有机合成中[2-3]。过渡金属钯作为Suzuki偶联反应的常用催化剂，在早期研究中，大都需要使用有毒的膦配体和有害的有机溶剂[4]。后来，研究者开发出了一些用于Suzuki反应的无膦系统，包括N-杂环[5-7]、咪唑[8]、脲[9]、亚胺[10-11]等。

近年来，使用价廉易得、无毒且易于化学修饰的氨基酸分子作为配体，已成为研究的热点，其分子结构中含有氨基和羧基，富电子的N、O原子拥有良好的配位能力[12]，与具有生物活性的酶类似，因此，可以通过建立仿生催化模型应用于催化反应。文献[13]以酸性氨基酸官能化的碳纳米管(carbon nanotube,CNT)框架作为仿生催化剂，裂解二糖的糖苷键。文献[14]合成了脯氨酸改性的四齿氮锰配合物，仿生催化烯烃环氧化反应，取得了良好的催化效果。但氨基酸本身对水不敏感，为探索以水为反应介质的催化反应，β-环糊精(β-cyclodextrin，β-CD)成为参与水相和可循环反应的良好选择。

β-CD是一类环状大分子，疏水空腔能够包合特定的客体分子，同时也可以通过对β-CD主次面上的羟基进行化学修饰，引入催化功能基团，是一种优良的模拟酶主体化合物[15]。当前环糊精化学研究热点领域中，氨基酸修饰的环糊精主要用于分子识别[16]、包合作用的实质[17]和分子的自组装[18]等，但应用于有机金属催化的报道极少[19]。

本文以L-酪氨酸、L-苏氨酸和L-丝氨酸为修饰基团，与单-(6-O-对甲苯磺酰基)-β-CD发生亲核取代反应，制得了3种氨基酸改性β-环糊精衍生物，进一步与钯源Pd(OAc)2配位，水相中原位合成Suzuki偶联反应催化体系，并研究了该催化体系的催化效率。

1 试验

1.1 仪器与试剂

核磁共振氢谱(1H nuclear magnetic resonance,1H NMR)和核磁共振碳谱(13C nuclear magnetic resonance,13C NMR)均在DRX 400型核磁共振波谱仪(Bruker,德国)上测定；电喷雾质谱(electrospray ionization mass spectrometry,ESI-MS)采用美国Thermo Fisher Exactive Orbitrap型质谱仪测定；气相色谱(gas chromatography,GC)在GC-7900型气相色谱仪(Techcomp,上海)上测定；真空泵为浙江黄岩宁溪医疗器械有限公司生产的2XZ-1型真空泵。

β-CD(质量分数99%)购于北京源叶生物公司，水重结晶两次后使用；对甲基苯磺酰氯(质量分数97%)购于天津市风船化学试剂科技有限公司；L-氨基酸(质量分数99%)购于天津市光复精细化工研究所；醋酸钯(优级纯)购于陕西开达化工有限公司；溴代芳烃(质量分数99%)和芳基硼酸(质量分数97%)购于上海阿拉丁试剂公司。其他试剂均为分析纯，水为二次蒸馏水。

1.2 单-(6-O-对甲苯磺酰基)-β-CD的合成

单-(6-O-对甲苯磺酰基)-β-CD(单-(6-OTs)-β-CD)的合成参考文献[20]。

1.3 单-(6-L-氨基酸-6-脱氧)-β-CD的合成

将0.64 g、0.5 mmol单-(6-OTs)-β-CD和1.5 mmolL-氨基酸溶于12 mL水和8 mL三乙胺的混合溶液中，在85 ℃、N2保护下回流搅拌18 h。反应结束后过滤，减压蒸馏得黄色油状液体，将其倒入200 mL强烈搅拌的无水乙醇中，析出固体，于0～5 ℃冰箱中放置12 h。过滤，收集沉淀物，溶于4 mL水中。使用Sephadex G25葡聚糖色谱柱分离纯化，以水为洗脱液，碘熏下显色，合并较纯的组分，旋蒸，真空干燥，分别得单-(6-L-丝氨酸-6-脱氧)-β-CD、单-(6-L-苏氨酸-6-脱氧)-β-CD和单-(6-L-酪氨酸-6-脱氧)-β-CD目标产物。单-(6-L-氨基酸-6-脱氧)-β-CD的合成如图1所示。

图1 单-(6-L-氨基酸-6-脱氧)-β-CD的合成

经1H NMR、13C NMR和ESI-MS表征，3种氨基酸改性β-环糊精衍生物的表征数据分析结果与产物结构相符，产率分别为22%、25%和29%。

1.4 单-(6-L-氨基酸-6-脱氧)-β-CD/Pd(OAc)2催化体系的制备

取单-(6-L-氨基酸-6-脱氧)-β-CD(0.033 mmol)加入到16.7 mL水中，再向其中加入0.003 7 g (0.016 7 mmol)醋酸钯(Pd(OAc)2)，升温至80 ℃，搅拌30 min后，得清亮的黄色水溶液，此为催化体系，备用。然后，依照所需量进行催化偶联反应。

1.5 水相Suzuki偶联反应

于耐压的厚壁反应管中，依次加入含不同取代基的溴代芳烃1.0 mmol、芳基硼酸1.5 mmol、缚酸剂1.5 mmol、四丁基溴化铵(tetrabutylammonium bromide,TBAB)1.5 mmol和一定量的催化剂溶液，补水至2.0 mL，加热到一定温度并持续搅拌反应一定时间。待反应完成后，反应体系用3×10 mL乙醚萃取，合并乙醚相，分别以2 mol/L的HCl溶液、水洗3次，无水Na2SO4干燥12 h。浓缩有机相，GC分析Suzuki偶联反应的产率，粗产物经硅胶色谱柱分离提纯。Suzuki偶联反应通式如图2所示。

图2 Suzuki偶联反应通式

2 结果与讨论

2.1 配体对Suzuki偶联反应的影响

配体对Suzuki偶联反应的影响如表1所示。反应条件：对溴甲苯1.0 mmol，苯硼酸1.5 mmol，K3PO4·7H2O 1.5 mmol，TBAB 1.5 mmol，催化体系0.1 mL，补水至2 mL，反应温度80 ℃，反应时间2 h，氮气保护。从表1中可以看出：以1a～1c为配体，与Pd(OAc)2原位合成的催化体系对Suzuki偶联反应具有良好的催化作用。由于氨基酸分子有较强的电负性，同时β-CD为超分子结构，自带空间大位阻，符合配体的共性，实现了较高催化产率。使用未改性β-CD为配体，产率为41%；当无配体存在时，产率仅为34%。可见该类氨基酸改性的环糊精衍生物配体对于水相中稳定金属Pd粒子也具有重要意义，不仅改善了醋酸钯与底物的水溶性，增强了底物在水反应介质中的分散性，促进水相Suzuki偶联反应有效进行，并且显著地提高了反应产率。1c作为配体时，Suzuki偶联反应产率较1a和1b高，这可能是由于1c具有较大的空间位阻，为Suzuki偶联反应提供了限域空间，有利于底物进攻方向的选择，同时利于进行还原消除，与文献[19]报道在偶联反应中，催化体系含较大取代基的氨基酸修饰的环糊精衍生物配体可以提高目标产物产率的结果一致。因此，本文以1c为配体，以对溴甲苯和苯硼酸为底物，研究其他反应条件对Suzuki偶联反应产率的影响。

表1 配体对Suzuki偶联反应的影响

2.2 催化剂用量对Suzuki偶联反应的影响

保持其他反应条件不变，催化剂用量(物质的量分数)对Suzuki偶联反应的影响如表2所示。由表2可知：当催化剂用量为0.010%时，Suzuki偶联反应得到94%的产率；增加催化剂用量，Suzuki偶联反应产率相差较小，且均可达到94%以上。然而当催化剂用量为0.005%时，Suzuki偶联反应产率急剧下降到58%，这可能是由于催化剂与底物的接触点不足，导致相同时间内参与的循环反应频率降低，对产率的影响较大。故最佳催化剂用量选用0.010%。

表2 催化剂用量对Suzuki偶联反应的影响

2.3 缚酸剂对Suzuki偶联反应的影响

保持其他反应条件不变，缚酸剂对Suzuki偶联反应的影响如表3所示。由表3可知：使用有机碱(Et3N、CH3ONa)时，Suzuki偶联反应产率较低，这是由于Et3N在水中溶解度较差，而CH3ONa可能由于碱性过强。因此，选用一些常见的无机碱进行考察，发现缚酸剂种类确实对催化反应产率产生了显著的影响，K3PO4·7H2O的促进效果最强，反应产率达94%；Na2CO3和K2CO3作缚酸剂时分别只得到55%和54%的产率；而同样具有较强碱性的Cs2CO3仅有20%的产率。由于缚酸剂对Suzuki偶联反应中金属转移阶段起关键作用，导致缚酸剂种类对催化产率产生了较大的影响，故缚酸剂用K3PO4·7H2O最佳。

表3 缚酸剂对Suzuki偶联反应的影响

2.4 反应温度对Suzuki偶联反应的影响

保持其他反应条件不变，反应温度对Suzuki偶联反应的影响如表4所示。由表4可知：当反应温度为60 ℃时，催化剂的反应速度较缓慢，催化反应产率较低；随着反应温度升高，催化剂催化活性逐渐提高，在80 ℃达到了较好的产率，为94%。随着反应温度的不断提高，催化产率变化幅度不大。所以，单-(6-L-氨基酸-6-脱氧)-β-CD-Pd催化Suzuki偶联反应的最佳反应温度为80 ℃。

2.5 反应时间对Suzuki偶联反应的影响

保持其他反应条件不变，反应时间对Suzuki偶联反应的影响如表5所示。由表5可知：随着反应时间的延长，Suzuki偶联反应在6.0 h内几乎完全反应。即使在较短反应时间(0.5 h)内，反应产率仍有42%，说明该催化体系能够很好地促进Suzuki偶联反应。反应时间大于2.0 h时，催化产率变化不明显(均大于94%)，因此选用2.0 h为最佳反应时间。

表4 反应温度对Suzuki偶联反应的影响

表5 反应时间对Suzuki偶联反应的影响

2.6 催化反应底物的普适性研究

在催化剂物质的量分数为0.010%、溴代芳基1.0 mmol、芳基硼酸1.5 mmol、K3PO4·7H2O 0.51 g(1.5 mmol)、TBAB 0.48 g(1.5 mmol)、补水至2 mL、反应温度80 ℃条件下反应2 h，考察了不同配体(1a，1b和1c)对含有不同取代基的溴代芳基与芳基硼酸反应底物的Suzuki偶联反应产率的影响，结果见表6。由表6可见：对于不同配体来说，1c催化各类底物的Suzuki偶联反应产率均高于1a和1b，与前文分析结果一致。在相同配体作用下，与不含取代基的芳基硼酸相比，含取代基的芳基硼酸Suzuki偶联反应产率要略低一些(序号2,4,7)，同时对甲氧基苯硼酸参与的Suzuki偶联反应产率高于对甲基苯硼酸参与的反应(序号3,7)。含吸电子基团芳基溴化物的Suzuki偶联反应产率反而不如含给电子基团芳基溴化物(序号4,5)，三苯基膦有机微孔聚合物负载金属钯催化剂在Suzuki偶联反应中应用的研究也出现过类似的现象[21]。这可能是由于强吸电子基团的作用，致使Suzuki偶联反应中金属交换的进程受阻。对于不同取代位置的芳基溴化物(序号3,4)，Suzuki偶联反应都可以有效进行，即反应底物的空间位阻对于催化产率影响不大。说明本文选用的氨基酸改性环糊精衍生物配体对考察的各类取代基取代的溴苯和苯硼酸耐受性好，都能够以较高的产率得到目标产物。

表6 催化反应底物的普适性研究

2.7 水相中催化体系的循环反应

以单-(6-L-酪氨酸-6-脱氧)-β-CD/Pd(OAc)2催化体系为例，在对溴甲苯和苯硼酸的Suzuki偶联反应结束后，分开水相和乙醚相，乙醚相用于后处理，分别以2 mol/L的盐酸溶液、水洗涤3次。水相不再添加催化体系，加入对溴甲苯和苯硼酸后再补充适量水(保持2.0 mL)、TBAB、K3PO4·7H2O，在相同的反应条件进行循环反应，结果见表7。由表7可知：当水相循环到第5次时，该催化体系的产率无显著降低[22]。这说明在水相中该催化体系能有效地循环利用，不仅具有较好的稳定性，还极大地降低了催化剂成本。

表7 催化体系的循环反应

3 结论

本文以β-CD分别与L-丝氨酸、L-苏氨酸和L-酪氨酸发生取代反应，合成了3种氨基酸改性β-环糊精衍生物配体。以单-(6-L-氨基酸-6-脱氧)-β-CD为配体，Pd(OAc)2为钯源，水相仿生催化Suzuki偶联反应，对于不同取代基的溴代芳烃和芳基硼酸，催化反应产率可达73%～97%。该类配体具有较高的催化活性和稳定性，试验条件温和，可循环催化且反应介质绿色环保。