微波消融与开放手术治疗甲状腺乳头状微癌Meta分析

林伟鹏 林伯辉 吴琛 袁天白 区奕猛

广东药科大学附属第一医院普外一科（广州510080）

随着超声检查及穿刺技术的广泛应用，甲状腺乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）越为常见，其中超过50%的新发病例为PTMC［1］；PTMC是最大直径小于或等于10 mm 的肿瘤，目前的标准治疗方式为外科甲状腺叶切除术；但由于手术的潜在有严重危害，如术后呼吸困难或窒息、甲状腺及旁腺功能减退、神经损伤等，使该治疗方式备受争议。

近年来微创技术发展迅速，鉴于MWA 技术在甲状腺良性结节中取得的良好安全性及治疗效果［2⁃3］，如术后并发症更少、不影响甲状腺功能、创伤更小、恢复更快、美观等，MWA 技术也被用于部分PTMC 患者；但MWA 仅对癌结节的灭活，未对周围淋巴结的清除，属于非肿瘤根治性治疗，因而MWA 技术能否作为常规治疗方案也存在较大争议。本文拟选取有关两者疗效对比的文章，进行Meta 分析，为临床治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索检索语言种类中文或英文。英文关键词：papillary thyroid microcarcinoma，papillary thyroid carcinoma，thyroid microcarcinoma；micro⁃wave ablation。检索数据库：PubMed、Cochrane 图书馆、Embase、Web of science、维普全文、万方、中国知网、中国生物医学文献。检索时间2001年4月至2019年8月。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准（1）文章纳入的患者满足以下条件：①超声引导下细针穿刺活检（US⁃FNAB）或粗针穿刺活检确诊为甲状腺乳头状癌；②肿瘤最大直径小于或等于10 mm；③未发现颈淋巴结转移；（2）有关采用WMA 与开放手术治疗PTMC 患者的原始研究论文，如前瞻性或回顾性研究等；（3）英文或中文文献。

1.2.2 排除标准（1）不能获得全文；（2）无法准确提取数据的研究；（3）对重复发表研究，选择报告最全面、随访时间最长的资料数据；（4）结局指标不一致的研究。

1.3 纳入指标术后复发或淋巴结转移的发生率、术后并发症发生率、手术前后TSH 变化、手术时间（min）、术后住院时间（d）。

1.4 资料提取与方法学质量评价由2 位研究者根据纳入文献的标准进行资料筛选提取与方法学质量评价，并相对核对彼此的结果；若无法达到意见一致，则通过讨论或征求第3 位独立研究者的意见；方法学质量评价采用纽卡斯尔⁃渥太华量表（the newcastle⁃ottawa scale，NOS）对所选文献进行质量评价。NOS 由8 个问题组成，评分总共为9 分，分3 个部分，包括研究人群选择、组间可比性和暴露因素的测量。本次研究纳入5 篇文献，根据NOS 评定的文献质量如表1 所示，其质量较好，评分为6 分。

1.5 统计学方法采用Cochrane 协作网提供的系统评价软件Revman5.3.0 进行数据的统计分析。计数资料采用比值比（odd ratio，OR）或危险差（risk difference，RD）为效应指标，计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应指标，各效应量分别计算其95%置信区间（CI）。采用卡方检验判断各研究结果间的异质性（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小，对纳入文献结果的异质性进行评价：当P＞0.1 且I2＜50%时，采用固定效应模型分析；当P＜0.1 且，I2＞50%时，采取随机效应模型分析。对结局指标有明显的临床异质性采用敏感性分析等方法进行处理。Meta分析的检验水准设为α=0.5。

2 结果

2.1 检索结果计算机检索关于PTMC 患者治疗的文献总计1 801 篇，根据纳入排除标准、选取比较指标给予筛选，最后选取5 篇文献［4⁃8］纳入本研究（图1），共704 例研究对象，其中MWA 组367例，开放手术组337 例。

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 术后复发或淋巴结转移发生率5 篇文献共纳入704 例研究对象，其中MWA 组367 例，开放手术组337 例，纳入研究无异质性（P=1.00，I2=0），采用固定效应模型分析。MWA 组与开放手术组比较差异无统计学意义［RD=⁃0.00，95%CI（⁃0.02，0.02），P＞0.05］，见图2。

2.2.2 术后并发症发生率5 篇文献共纳入704例研究对象，其中微波消融组367 例，开放手术组337 例，纳入研究无异质性（P=0.73，I2=0），采用固定效应模型分析。记录的术后并发症包括：短暂或永久性声音嘶哑、短暂性饮水呛咳、抽搐麻木等。与开放手术比较，MWA 组术后并发症较少，差异有统计学意义［OR=0.29，95%CI（0.15，0.54），P＜0.05］，见图3。

2.2.3 手术前后TSH 的变化文献共纳入共393例研究对象，其中微波消融组199 例，开放手术组194 例。 纳入研究有明显异质性（P＜0.1，I2＞50%）；进一步的敏感性分析表明异质性主要由Xu et al［4］的一项研究引起，当将上述研究从模型中去除，异质性变小（P＞0.1，I2＜50%）；此时根据数据显示，与开放手术组比较，MWA 组手术前后TSH 变化稳定，差异有统计学意义［MD=⁃2.19，95%CI（⁃2.87，⁃1.51），P＜0.05］；见图4。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flow diagram of the study selection process

图2 MWA 组与开放手术组术后复发或淋巴结转移的发生率比较Fig.2 Comparison of forest plot of differences in the incidence of postoperative the nodule recurrence and the lymph node metastasis between MWA and open surgery groups

图3 MWA 组与开放手术组术后并发症发生率比较Fig.3 Comparison of forest plot of differences in the incidence of postoperative complications between MWA and open surgery groups

图4 MWA 组与开放手术组手术前后TSH 比较Fig.4 Comparison of forest plot of differences in TSH between MWA and open surgery groups

2.2.4 手术时间文献共纳入共176 例研究对象，其中微波消融组90 例，开放手术组86 例。纳入研究对象有异质性（P＜0.1，I2=99%），采用随机效应模型分析。与开放手术相比，微波消融组手术用时少，差异有统计学意义［MD=⁃41.93，95%CI（⁃65.13，⁃18.73），P＜0.05］，见图5。

图5 MWA 组与开放手术组手术时间比较Fig.5 Comparison of forest plot of differences in the surgical time between MWA and open surgery groups

2.2.5 术后住院时间文献共纳入共176 例研究对象，其中微波消融组90 例，开放手术组86 例。纳入研究对象有异质性（P=0.003，I2=89%），采用随机效应模型分析。与开放手术相比，微波消融组术后住院时间短，差异有统计学意义［MD=⁃3.07，95%CI（⁃4.48，⁃1.65），P＜0.05］，见图6。

图6 MWA 组与开放手术组术后住院时间比较Fig.6 Comparison of forest plot of differences in the postoperative hospital stay between MWA and open surgery groups

3 讨论

近年来PTMC 发病率的增加，开放手术仍为主要的治疗手段，但有许多研究者［9⁃11］认为手术存在过度治疗；他们指出积极监测与手术治疗对患者生存期无明显差异。相对开放手术存在的问题，包括全身麻醉和并发症风险，对患者生活质量可能造成严重负面影响。因此有研究［12］建议积极监测作为一线管理PTMC；2015年美国甲状腺协会指南［13］也建议积极监测，但同时指出肿瘤进展与淋巴结转移的可能性且“与癌共存”增加了患者的生理和心理压力；YONG 等［14］也提出，由于积极监测患者产生的焦虑和恐惧，生活质量并不比手术好。因此，选择适当的治疗仍存在争议。在未来MWA 微创技术的减少侵入性治疗，避免立即手术的潜在危害，可能是另一种选择管理选定的PTMC患者。

本研究结果显示，两种手术方式术后复发或淋巴结转移的发生率比较无统计学意义。在纳入文献中，只有LI 等［8］报道了MWA 组2 例（2/168）术后癌复发，5 例（5/168）术后淋巴结转移；开放手术组1 例（1/143）术后癌复发，5 例（5/143）术后淋巴结转移。这与其他研究微波治疗PTMC 相似；如史利利等［15］报道54 例，随访12 个月，仅1 例术后淋结转移，1 例对侧叶新生PTMC；有大型研究如TENG 等［16］报道了185 例PTMC，平均随访（20.7±8.8）个月无复发及淋巴结转移。这些研究数据表明，微波治疗PTMC 患者术后复发及淋巴结转移发生率低，一方面是因为肿瘤结节直径较小，通常微波消融能直接灭活，另一方面推测由热消融激活的抗肿瘤免疫反应所致［17］。但不可否认，微波消融术后仍有少数肿瘤发生复发及淋巴结转移；究其原因可能如下：（1）肿瘤有多中心起源性［15］，尤其是甲状腺乳头状癌，且肿瘤可能造成隐匿性淋巴结转移［18］，在术前的影像学检查难以发现，易出现遗漏；（2）甲状腺体积较小，当癌的位置毗邻气管、喉返神经、颈总动脉、甲状旁腺时，消融安全边缘有限，操作者为预防损伤上述重要结构，会相对减小消融功率、时间，造成消融不彻底，使原发癌灶残留［19］；（3）消融不进行中央区淋巴结干预，为非肿瘤根治性治疗。

在我们的纳入研究中，LI 等［8］在治疗后随访发现复发癌及转移性淋巴结有部分成功地进行重复MWA 治疗，再经随访无明显并发症及复发。由于正常组织平面的扭曲和瘢痕组织引起的纤维化，甲状腺和淋巴结的复发性癌的反复手术通常具有挑战性。2017年韩国甲状腺消融指南［20］建议可进行多次消融以避免严重并发症。也已有一些研究报道［21⁃23］使用MWA 治疗复发性甲状腺癌或转移性淋巴结取得了良好疗效。

MWA 是安全的，耐受性良好；我们纳入的研究中术后并发症发生率，MWA 组低于开放手术组，差异有统计学意义。MWA 组这个良好的结果可能部分是由于使用了移动消融技术、人工液体隔离区和杠杆撬离法［24⁃26］，尽量减少热神经损伤，使并发症发生率低；在纳入研究中，MWA 组出现的并发症较多表现为暂时性的声音嘶哑或饮水呛咳，具体分析主要原因为消融目标结节紧贴背侧包膜，“液体隔离带”不充分或者穿刺进程中对腺体及周边组织挤压以及消融时间过长，使“液体隔离带”缩小，热损伤导致神经损伤；而杠杆撬离法要求术者具有丰富的实际操作经验，如未掌握好最佳撬离时机，易损伤神经或残留肿瘤［24］。开放手术组可能随着手术技术的进步，包括术中神经监测的使用，甲状腺腺叶切除的并发症也在减少。另外两组中没有患者出现危及生命的并发症，如术后出血、喉头水肿或呼吸困难等。

纳入研究数据显示，相对开放手术，WMA 治疗PTMC 后甲状腺功能稳定；主要由于开放手术让患者丧失了自然的内源性甲状腺组织，术后通常发生甲状腺功能的下降，需要终身甲状腺素替代治疗；消融只导致部分正常甲状腺组织受损，不影响甲状腺功能，可以避免长期使用甲状腺激素替代药物，对患者的生活质量影响较小。且消融基本局麻下进行，由超声精准定位，消融温度恒定，能快速灭活目标肿瘤，手术用时少，术后恢复快，形成瘢痕小，住院时间短；相对开放手术需要全身麻醉、较大切口等有明显优势，尤其对手术风险高、瘢痕体质、寿命短或需要尽快手术的患者。

本研究存在一些局限性：（1）未检索英文和中文之外的语言所发表的相关研究，可能会增大发表偏倚；（2）研究的样本量较小，可能会引起分析结果的偏倚。此外，本次研究Meta 分析缺乏充分的随机、双盲、大样本的随机对照试验数据，采取的是非随机对照试验数据，这可能会降低研究的质量。

总之，根据研究结果，MWA 治疗PTMC 患者与开放手术治疗的疗效相当，并且其创伤小、恢复快、无瘢痕、并发症少等，较开放手术具有一定的优势；但目前研究样本少、随访时间短，MWA 技术仍可能存在不确定隐患，如肿瘤的复发转移、周围淋巴结转移，仍需大样本长期随访研究进一步证实。