胸膜血管肉瘤的诊治

2020-05-20曲仪庆张梦宇李慧慧

内科理论与实践 2020年1期

曲仪庆，张梦宇，李慧慧

（山东大学齐鲁医院呼吸与危重症医学科，山东济南 250012）

血管肉瘤（angiosarcoma）也称恶性血管内皮瘤,是由血管内皮细胞或向血管内皮细胞方向分化的间叶细胞发生的恶性软组织肿瘤，占所有软组织肉瘤的1%～2%[1]。血管肉瘤可累及全身多个器官，通常发生在皮肤、深层软组织[2]，也可累及头颈部、乳房、脾脏和肝脏、肺部和胸膜等部位[3-5]。原发性胸膜血管肉瘤非常罕见，目前相关文献病例数报道较少，且部分患者资料不全。原发性胸膜血管肉瘤的主要症状为呼吸困难、胸闷及胸痛[6]，但其临床表现缺乏特异性，容易导致漏诊、误诊。本文就胸膜血管肉瘤的特点及目前对该疾病的认识进行分析和总结。

定义及分类

胸膜血管肉瘤分为原发性和继发性，前者是源自胸膜间叶的恶性肿瘤，后者则指原发于其他软组织，经血行、淋巴转移至胸膜所致的肿瘤[2，7]。目前报道的胸膜血管肉瘤患者大部分是原发性，由皮肤、乳腺、肺血管肉瘤转移而来的继发性胸膜血管肉瘤占少数，还有一部分未能确定是原发性还是继发性。

流行病学

原发性胸膜血管肉瘤在临床上非常罕见。自从1943 年Stout[8]报道了第1 例胸膜血管肉瘤后陆续有个案或病例报道。通过检索万方、中国知网及Pubmed 等数据库，发现从1990 年到现在，国内外报道仅51 例，但近20 年关于胸膜血管肉瘤的病例报道数量呈现上升趋势（见图1）。目前报道的51 例原发性胸膜血管肉瘤患者的资料显示，患病人群男女之比约为 3∶1，发病年龄为 36～87 岁，平均年龄为（61.12±13.38）岁。

病因与危险因素

胸膜血管肉瘤的确切病因尚不明确。文献报道并讨论了关于胸膜血管肉瘤的病因及危险因素，主要包括放射治疗（放疗）史、吸烟、结核病史和慢性脓胸等[2，9-10]，慢性炎症也可能在血管肉瘤的发生中起作用[11]。Matsuda 等[11]报道1 例尘肺相关的原发性胸膜血管肉瘤，推测尘肺可能为胸膜血管肉瘤发生的高危因素。还有报道认为胸膜血管肉瘤的发生与石棉暴露及放射线有关[3]。此外，有研究显示肺癌切除术后（无放疗及脓胸史）引起的慢性扩张性血肿同样可以引起胸膜血管肉瘤的发生[12]。

临床表现

胸膜血管肉瘤患者多以呼吸系统症状首诊，但表现无明显特异性，因此不易早期发现，造成漏诊和误诊。目前已经报道的51 例胸膜血管肉瘤患者的临床症状主要表现有呼吸困难34 例（67%）、胸痛 17 例（33%）、胸闷 17 例（33%）、咯血 13 例（25%）、咳嗽 8 例（16%）、胸壁肿块 8 例（16%）、贫血 10 例（20%）、发热 6 例（12%）、体重减轻 6 例（12%）。胸膜血管肉瘤可经淋巴及血行转移至其他部位，在部分患者发现早期可转移至头颅、面部、胸壁、膀胱、肾上腺、骨骼和胃等，引起转移部位疼痛、出血。目前统计的51 例患者中有8 例发生转移，其中5 例转移至胸壁、皮肤，患者因胸壁皮肤出血、破溃，经久不愈而就诊；1 例转移至颅脑，患者出现意识不清等神经系统症状；1 例患者转移至膀胱，以血尿为首诊原因；还有1 例发生了全身多部位转移。发生转移的患者病程进展迅速，预后不良。

影像学表现

胸膜血管肉瘤的主要影像学检查以胸部X 线及CT 为主。胸膜血管肉瘤的X 线表现多为胸腔积液及胸膜增厚等征象，与CT 相似，目前已经逐步被CT 取代。 51 例胸膜血管肉瘤患者的CT 表现有胸腔积液 34 例（67%），胸膜增厚 21 例（41%），胸膜腔结节13 例（25%），部分患者可见临近部位肺不张（8%）、囊性变（8%）等。34 例 CT 表现为胸腔积液的患者中，发病时表现为单纯胸腔积液者4 例，血性胸腔积液患者20 例，胸腔积液并发胸膜结节、胸膜增厚者13 例。有 2 篇个案报道文献，希腊的1 例病例报道中提及患者胸腔积液属于渗出液，符合Light 标准[2]，我国报道1 例，根据患者的特点和胸腔积液检查结果，推测该例患者的胸腔积液也属于渗出液[17]。胸腔彩色超声（彩超）可以用来定位胸腔积液深度及有无明显包块、结节等。正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）-CT 主要表现为病变部位氟代脱氧葡萄糖（2-fluoro-2-deoxy-D-glucose，FDG）高摄取，可在确诊前用于定位发生病变的部位，指导取活检部位，确诊后可用于筛查有无全身转移、临床分期及考核疗效。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、骨扫描、纵隔镜及胸腔彩超等检查对胸膜血管肉瘤的血管性质、原发灶和转移灶的发现及疾病的严重程度具有辅助诊断价值[13-14]，但其应用局限。

由于胸膜血管肉瘤在影像学表现上无特异性，往往很难与结核、肺炎、其他肺部及转移性肿瘤相鉴别。临床上存在上述影像学表现并排除其他疾病之后，应警惕胸膜血管肉瘤的可能。

组织病理学

胸膜血管肉瘤的大体标本形态多为实性或囊实性肿物、结节或出血性肿块，大小不等，切面多为灰红、灰黄、灰白色，质地细腻，常可见坏死，少数肿瘤坏死明显，部分肿瘤表面可见被膜[15-16]。显微镜下可见上皮样血管内皮细胞显著增生，肿瘤由异型性上皮细胞形成大小不等、形状不规则的腔隙，伴有出血或局部出现坏死，肿瘤细胞胞浆丰富，嗜酸性，细胞核大。高分化区域血管腔明显，低分化区血管腔不明显[3，14，17-19]。

免疫组织化学（组化）为诊断胸膜血管肉瘤的主要依据[20]。有报道表明血管肉瘤的CD31 阳性表达灵敏度及特异度都很高，CD34 阳性范围从40%到100%不等，超过35%的血管肉瘤患者全细胞角蛋白染色阳性，其阳性率从78%到100%不等[21-22]。51 例胸膜血管肉瘤患者中，CD31 阳性 42 例（82%），波形蛋白阳性 18 例（35%），CD34 阳性16 例（31%），凝血因子Ⅷ阳性 11 例（22%），Ki-67阳性 9 例（18%），角蛋白阳性 3 例（6%）。上述分子标志物中，凝血因子Ⅷ及CD31 是血管肉瘤最特异性的分子标志物，且低分化的血管肉瘤与其他部位血管肉瘤相比，胸膜血管肉瘤患者中Ki-67 特异性较高[23-29]。在51 例胸膜血管肉瘤患者中，大部分患者表达至少2 个及以上、包括CD31 在内的分子标志物，一部分患者可见CD31、CD34、凝血因子Ⅷ及波形蛋白均阳性。

鉴别诊断

胸膜血管肉瘤的临床表现、影像学表现缺乏特异性，主要依靠组织病理学及免疫组化结果进行鉴别诊断。因此除了需要与上皮样细胞特征的肿瘤相鉴别外，还需与胸膜的其他肿瘤相鉴别。主要需与胸膜转移瘤、胸膜间皮瘤、胸膜原发性淋巴瘤、胸膜黑素瘤、胸膜孤立纤维性肿瘤以及胸膜上皮样血管内皮瘤等疾病进行鉴别。胸膜转移瘤的细胞核异型更明显，核分裂象多，只表达自然杀伤（natural killer，NK）细胞，而不表达内皮细胞来源的标志[30]；胸膜间皮瘤可见部分瘤细胞呈小片、实体或裂隙管样排列，可见异形单核细胞和多核瘤巨细胞；胸膜原发性淋巴瘤细胞通常胞核大而透明，胞浆嗜碱性，部分可见间变细胞；胸膜黑素瘤的细胞具有黑素瘤细胞特征；孤立纤维性肿瘤的特异性标志物为CD34 和CD39[31]；上皮样血管内皮瘤的细胞多为上皮细胞样，圆形或多边形，呈巢状或条索状不规则排列，部分瘤细胞形成幼稚的原始微血管腔，核分裂罕见。免疫组化 CD31、CD34 对诊断特异性强[32]。胸膜血管肉瘤的主要鉴别要点见表1。

治疗

目前胸膜血管肉瘤的治疗主要借鉴血管肉瘤。血管肉瘤的治疗方法包括手术、化学治疗（化疗）及放疗，首选手术切除病变组织。在放射线诱发的血管肉瘤中，手术是主要的治疗选择，不过手术时应注意广泛切除病灶边缘，且辅助放疗可以改善局部病变[33]。血管肉瘤化疗方案目前尚无统一标准，有研究表明不能行根治性手术治疗的患者，可选择阿霉素、紫杉醇、甲氨蝶呤等细胞毒性药物进行治疗[34]。而新辅助化疗可能会耽误手术治疗时机，目前并不推荐[35]。放疗对一些没有发生转移或者扩散的血管肉瘤有一定的辅助价值，但是多数患者只能姑息减轻症状[2]。

靶向治疗血管肉瘤尚存在争议。有学者对8 例接受帕唑帕尼（pazopanib）治疗的血管肉瘤患者进行回顾性研究，发现帕唑帕尼未能明显改善患者的生存期[36]。也有研究采用顺铂进行胸腔灌注化疗联合贝伐组单抗及吉西他滨静脉化疗，短期疗效满意，长期疗效尚需进行观察[15]。生物制剂治疗血管肉瘤目前依旧处于临床试验中，不过有文献表明通过抗细胞程序性死亡受体-1 （programmed death 1，PD-1）的抗体治疗患者内脏及皮肤血管肉瘤的疗效显著[37-38]。也有研究报道通过细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原 4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）抑制剂治疗皮肤血管肉瘤，可使患者完全缓解[39]。

近年来有一些研究提出了血管肉瘤治疗的新方案。在表达CD31（血管内皮标志）的患者中，重组人血管内皮抑制素（商品名：恩度）可以改善晚期软组织肉瘤患者的预后，延长生存时间，提高生活质量[40]。有研究显示面部血管肉瘤中磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）- 蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶（Akt）-哺乳动物西罗莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路分子的异常表达[41]，且该通路的激活可促进动物血管肉瘤的发展，同时PI3K-Akt-mTOR 通路抑制剂西罗莫司可延缓血管肉瘤的发展[36，42]，为进一步探索胸膜血管肉瘤的治疗提供了新思路。

胸膜血管肉瘤患者的病变部位在胸膜，且肿瘤容易发生血行及淋巴转移，因此完全手术切除常常不易实现。 1 例患者行胸膜纤维板剥脱、肿瘤切除、血块清除术后14 d 死于胸腔持续性出血[17]。但Alexiou 等[5]报道的手术治疗患者术后生存了15 年，是目前已知生存期最长的案例。化疗被广泛应用于胸膜血管肉瘤的治疗。在观察的51 例胸膜血管肉瘤患者中，有17 例使用单纯化疗或联合手术及放疗。 1 例伴脑转移患者行颅脑手术、胸廓放疗及紫杉醇化疗，最终生存时间为2 年。有2 例患者在使用阿霉素联合紫杉醇化疗的基础上，应用贝伐组单抗，可在短期内控制胸腔积液，但遗憾的是这种治疗方案并未明显改善患者预后，其中1 例患者于7.5 个月后死亡，另 1 例患者则预后不详[13，43]。另外，还有患者进行了滑石粉胸膜固定术、支气管动脉栓塞及射频消融等方法治疗，但预后极差，均在治疗后 10 个月内死亡[17，39]。