氯吡格雷与质子泵抑制剂联用的调查分析*

陈 玲，罗崇彬

(广州市花都区人民医院药学部，广东 广州 510800)

氯吡格雷是一种具有血小板聚集抑制作用的噻吩吡啶类衍生物，常联合阿司匹林用于急性冠脉综合征、急性脑梗死患者的抗栓治疗，预防再次发生缺血事件。抗血小板药物是一柄“双刃剑”，一方面抑制血小板活化，另一方面损伤消化道黏膜，导致溃疡形成和出血，而联合用药时损伤更为严重，因此，临床常联用PPI预防消化道出血。目前，氯吡格雷与PPI的联用存在一定争议，有研究显示PPI可有效缓解氯吡格雷的消化道不良反应，且不会降低其疗效[1]，也有研究显示PPI 会降低氯吡格雷的抗血小板作用，增加患者心脑血管不良事件的风险[2-3]。为了解我院氯吡格雷与PPI的联用情况，分析其合理性，现对我院2019年上半年两者联用的情况进行统计分析，以期为规范化管理PPI提供依据，促进PPI的合理使用。

1 资料与方法

2 结 果

2.1 基本情况

2019年1～6月共抽取300份同时使用氯吡格雷与PPI的病例，主要来自于心血管内科(125例)、神经内科(52例)、内分泌科(45例)、肾病学科(30例)等，见表1。其中男181例(60.33%)，平均年龄为(66.06±12.95)岁；女119例(39.67%)，平均年龄为(71.77±11.88)岁。

表1 抽取病例的临床科室分布

2.2 联用PPI的种类

随机抽取的300份病例中均同时使用了氯吡格雷与PPI，统计分析发现氯吡格雷与雷贝拉唑联用最多，达218例；其余为兰索拉唑、艾普拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑及艾司奥美拉唑，见表2。

表2 氯吡格雷联用PPI的种类分布

2.3 氯吡格雷与PPI联用不合理情况

随机抽取的300份病例中，氯吡格雷与PPI联用不合理的病历有51份，其中无指征联用PPI预防的36例，来自心血管内科13例，内分泌科9例，神经内科、肾病学科各5例，颐康园2例，康复医学科、中西医结合病区各1例，表现为患者无消化道损伤的高危因素(如消化道出血或溃疡病史、合用NSAIDs或糖皮质激素，合并高龄等)且单用氯吡格雷抗血小板治疗，仍联用PPI预防治疗；遴选PPI不适宜的8例，不合理的科室有呼吸内科、肾病学科、消化内科各2例，关节外科、心血管内科各1例，表现为选用奥美拉唑或埃索美拉唑预防氯吡格雷等抗栓治疗的消化道出血；PPI用法用量不合理的7例，不合理的科室较少，包括内分泌科5例，呼吸内科、康复医学科各1例，表现为预防用PPI 2次/d给药或肠溶片压碎后鼻饲给药。

3 讨 论

规范化抗栓治疗是降低心脑血管疾病事件的重要措施，而抗栓治疗的同时又不可避免带来出血并发症，其中消化道出血最常见，有研究[6]显示消化道出血导致冠心病患者病死率增加，因此，联合PPI预防氯吡格雷等抗栓治疗引起的消化道损伤尤为重要。根据《2012抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》[5]推荐双联抗血小板或联合抗凝治疗或合并以下两种以上危险因素(65岁以上的老年人、有消化不良或有胃食管反流症状、合用NSAIDs或糖皮质激素)可预防性使用PPI。

目前关于PPI联合氯吡格雷是否影响其抗血小板作用而导致心血事件增加仍存在争议，从药代动力学分析，氯吡格雷是前体药物，其本身并不具有抗血小板活性，必须通过肝脏细胞色素P450(cytochrome P450,CYP) 酶代谢为活性产物才发挥疗效，主要为其同工酶CYP2C19[7]，而部分PPI也同样主要通过 CYP2C19代谢，与氯吡格雷发生竞争抑制，影响彼此的疗效。Frelinger 等[2]证实了这一观点，该研究在健康志愿者中进行的不同PPI对氯吡格雷稳态药代动力学和药效学影响的随机研究表明，与单用氯吡格雷相比，联合不同PPI均影响氯吡格雷的抗血小板聚集作用，其中奥美拉唑的抑制作用最强。然而临床随机研究[8-9]，PPI联合氯吡格雷组与单用氯吡格雷组心血管不良事件发生率并无统计学差异。根据我国《抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议2106》[4]，认为现有的临床研究尚不能证实联合PPI增加服用氯吡格雷患者的心血管事件或总死亡率，但PPI可使服用氯吡格雷的患者在降低消化道出血风险方面获益，建议对于服用氯吡格雷的患者，临床医师应遵循药物说明书，避免选择有争议的PPI如奥美拉唑及埃索美拉唑。这也可能与奥美拉唑是CYP2C19的强效抑制剂有关[10]，而埃索美拉唑是奥美拉唑S-异构体。

通过对我院氯吡格雷与PPI联用的调查发现，我院临床科室均重视氯吡格雷引起消化道出血的风险，给予PPI 预防消化道损伤，但也存在过分预防的现象，尤其是心血管内科、内分泌科，部分患者无消化道损伤高危因素且单用氯吡格雷治疗仍给予PPI预防，这不仅增加患者负担，还可能发生PPI相关不良反应，如维生素B12吸收障碍、低镁血症、骨质疏松等[11]。虽然我院大部分临床医生均按照指南、药品说明书及文献研究选用与氯吡格雷相互作用较小的PPI如雷贝拉唑、泮托拉唑等，但也有少部分医生选用有争议的奥美拉唑或艾司奥美拉唑，另外还存在存倾向性用药问题，其中雷贝拉唑使用比例占72.67%，远高于泮托拉唑、兰索拉唑等。我院应加强PPI的使用管理，规范PPI预防用药的标准，同时加强氯吡格雷与PPI联用的培训，包括联用指征、联用种类、联用剂量等等，增加 PPI专项点评，尤其针对不合理使用PPI的临床科室，促进我院PPI的合理使用。