不同三联药物方案对原发性高血压伴心力衰竭患者血压、实验室指标及安全性的影响

颜 冰，傅兴隆

（1.西安市北方医院心血管内科，西安 710043；2.西安市北方医院急诊科，西安71004）

流行病学报道显示，随着社会经济发展、生活饮食习惯改变及老龄化加剧，世界范围内原发性高血压发生人数呈逐年增多趋势；而心力衰竭作为原发性高血压最为常见的并发症之一，其罹患风险随年龄增加而显著提高［1］。原发性高血压患者因持续血压异常增高导致左心室负荷增加，心室肌显著增厚，影响心脏泵血功能，心排血量随之减少，最终诱发心力衰竭出现。故积极有效降低血压水平，减轻心脏负荷已成为原发性高血压伴心力衰竭患者临床治疗的关键［2］。目前对于严重原发性高血压特别是合并心力衰竭患者采用单一降压用药应用往往难以有效控制血压水平，总体病情控制率多不足50%［3］；近年来血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）类药物联合利尿药被广泛用于原发性高血压伴心力衰竭患者降压治疗，并取得令人满意效果，但在具体药物选择方面并无统一定论［4］。本文旨在探讨在依那普利叶酸基础上分别联合氢氯噻嗪或吲达帕胺对原发性高血压伴心力衰竭患者血压、实验室指标及安全性的影响，为更佳联合用药方案选择积累充足临床证据，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取西安市北方医院2016年1月至2018年4月收治的原发性高血压伴心力衰竭患者共180例，以随机抽签法分为A组和B组，每组各90例。A组中男47例，女43例，年龄为（57.26±9.81）岁，病程为（8.65±1.23）年，体质量指数（body mass index，BMI）为（24.59±3.21）kg/m2，空腹血糖为（5.42±0.86）mmol/L；根据高血压分级划分，Ⅰ级32例，Ⅱ级40例，Ⅲ级18例；根据美国纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级划分，Ⅱ级11例，Ⅲ级47例，Ⅳ级32例。B组中男49例，女41例，年龄为（56.90±9.73）岁，病程为（8.80±1.29）年，BMI为（24.41±3.15）kg/m2，空腹血糖为（5.33±0.82）mmol/L；根据高血压分级划分，Ⅰ级30例，Ⅱ级44例，Ⅲ级16例；根据NYHA心功能分级划分，Ⅱ级13例，Ⅲ级49例，Ⅳ级28例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。纳入标准：（1）符合《中国高血压防治指南：2010年修订版》原发性高血压诊断标准［5］；（2）符合慢性心力衰竭诊断标准［6］；（3）静息状态下心率（heart rate，HR）≥65次/min，且左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜40%；（4）年龄18～85岁；（5）方案经伦理委员会批准，且患者及家属知情同意。

排除标准：（1）继发性高血压；（2）入组前4周服用ACEI、叶酸类及利尿药物；（3）严重内分泌系统疾病；（4）恶性肿瘤；（5）重要脏器功能不全；（6）精神系统疾病。

1.2 治疗方法

全部患者均给予抗血小板（阿司匹林100 mg/d）、调脂（阿托伐他汀20 mg/d）、硝酸酯类（单硝酸异山梨酯40 mg/d）及β受体阻断药（比索洛尔5 mg/d）等对症干预；同时口服马来酸依那普利叶酸（深圳奥萨制药有限公司生产，国药准字H20103783，规格马来酸依那普利5 mg、叶酸0.4 mg），每次1片，每天1次；其中对照组加用氢氯噻嗪（国药集团新疆制药有限公司生产，国药准字H65020341，规格25 mg）口服，每次25 mg，每天1次；观察组加用吲达帕胺（LES LABORATOIRES SERVIER生产，国药准字J20170001，规格2.5 mg）口服，每次2.5 mg，每天1次；两组疗程均为6个月。

1.3 观察指标

（1）24 h动态血压监测采用IEM公司Mobil 4型动态血压测量仪，包括收缩压（systolic pressure，SBP）和舒张压（diastolic pressure，DBP）；（2）运动耐力水平检测采用6 min步行试验（6-minute walk test，6MWT）；（3）心脏功能相关指标包括LVEF、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDd）、左心室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESd）、左心室舒张早期快速充盈的充盈峰/舒张晚期（心房收缩）充盈的充盈峰［filling peak of rapid filling in early diastolic period/filling peak of late diastolic period（atrial contraction），E/A］及HR；其中LVEF、LVEDd及LVESd检测采用Siemens公司Acuson X600彩色多普勒超声诊断仪；（4）实验室血清学指标包括氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）、肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase myocardial isoenzyme，CK-MB）及同型半胱氨酸（homocysti，Hcy），采用Roche公司Cobas 700型全自动生化分析仪；（5）不良反应类型包括低血钾、低血钠、高尿酸血症及头痛、眩晕。

1.4 疗效判定标准［6］

（1）显效：舒张压下降≥20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或10～19 mmHg但已达正常，心力衰竭症状基本消失，6MWT显著延长；（2）有效：舒张压下降10～19 mmHg或不足10 mmHg但已达正常，心力衰竭症状缓解，6MWT有所延长；（3）无效：未达上述标准。

1.5 统计学分析

数据分析选择SPSS 24.0软件。计量资料采用t检验，以（）表示。计数资料采用χ2检验，以［n（%）］表示。检验水准为α=0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

B组患者临床疗效显著优于A组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 ［n=90，n（%）］

2.2 两组患者治疗前后24 h动态血压比较

B组患者治疗后24 h动态血压均显著低于A组及治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后24 h动态血压比较 ［n=90，mmHg，］

表2 两组患者治疗前后24 h动态血压比较 ［n=90，mmHg，］

注：与A组比较，*P＜0.05；与同组治疗前比较，1）*P＜0.05

2.3 两组患者治疗前后6 min步行试验比较

B组患者治疗后6MWT显著优于A组及治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后6MWT比较 ［n=200，m，］

表3 两组患者治疗前后6MWT比较 ［n=200，m，］

注：与A组比较，*P＜0.05；与同组治疗前比较，1）*P＜0.05

2.4 两组患者治疗前后心脏功能相关指标比较

B组患者治疗后心脏功能相关指标均显著优于A组及治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.5 两组患者治疗前后实验室血清学指标比较

B组患者治疗后实验室血清学指标均显著优于A组及治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表4 两组患者治疗前后心脏功能相关指标比较 ［n=90，］

表4 两组患者治疗前后心脏功能相关指标比较 ［n=90，］

注：与A组比较，*P＜0.05；与同组治疗前比较，1）*P＜0.05

表5 两组患者治疗前后实验室血清学指标比较 ［n=90，］

表5 两组患者治疗前后实验室血清学指标比较 ［n=90，］

注：与A组比较，*P＜0.05；与同组治疗前比较，1）*P＜0.05

2.6 两组患者不良反应发生率比较

两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

3 讨论

多项荟萃研究证实，原发性高血压患者心力衰竭发生率约为正常人群2～4倍，而超过70%心力衰竭患者合并原发性高血压病史［7］。目前有效控制血压已成为预防或改善心力衰竭患者的关键措施。因原发性高血压和心力衰竭发生机制相近，故临床常规采用联合用药方式对原发性高血压伴心力衰竭患者进行干预，通过持续维持血压在正常水平以最大限度改善心脏功能［8］；考虑到心力衰竭早期以单纯性舒张期功能异常为主，易引起体循环压力增加，刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化，导致心肌和血管壁体液潴留，最终诱发心肌重构；故针对性阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统特别是AngⅡ水平传递在逆转心脏重构及改善心脏功能方面具有明显获益优势［9］。

表6 两组患者不良反应发生率比较 ［n=90，n（%）］

目前ACEI是原发性高血压伴心力衰竭患者常用降压药物之一，已被证实具有良好降压和日常生活质量改善效果；而依那普利叶酸片作为复方制剂，其中依那普利进入人体内后可快速转化为依那普利拉，有效抑制血管紧张素转换酶活性，拮抗AngⅡ合成，降低外周血和肾血管阻力，提高肾脏血流灌注量；但并无心率、心排血量及左心室收缩力直接改善作用［10］；而叶酸则可通过形成四氢叶酸后结合一碳单位，加快Hcy甲基化，上调蛋氨酸合成分泌量，降低血Hcy浓度，发挥心、肾等重要靶器官保护作用［11］。但单一类型降压药物应用已被证实在改善原发性高血压伴心力衰竭患者临床预后方面效果欠佳，多需联合至少一种其他类型降压药物方可维持满意血压控制效果［12］。

利尿药与ACEI联合降压方案目前已被广泛应用于严重原发性高血压伴心力衰竭患者的临床治疗中；其中氢氯噻嗪是最为常用的利尿药之一，其主要通过对远端小管前段和近端小管钠离子重吸收进行抑制，提高Na+-K+交换速率，刺激K+分泌，同时还可抑制肾小管对Na+、Cl-主动重吸收，从而达到降压作用［13］。而吲达帕胺与氢氯噻嗪同属噻嗪类利尿药，其降压原理为扩张小动脉，降低动脉血管壁对升压活性物质敏感性，拮抗远端肾小管重吸收，抑制血管收缩，对于减轻心脏负荷作用确切［14］。国外学者报道显示，吲达帕胺可有效延缓心力衰竭心肌纤维化进程，同时其所具有的降低心脏前后负荷作用还可显著拮抗心肌细胞增殖重构，从而发挥良好左心室肥厚逆转作用；此外吲达帕胺在人体内存在钙拮抗效应，有助于进一步松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，增强药物降压作用［15］。

本研究结果中，B组临床疗效显著优于A组，B组治疗后24 h动态血压、6MWT及心脏功能相关指标均显著优于A组及治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05），证实吲达帕胺辅助用于原发性高血压伴心力衰竭患者治疗在提高降压效果和运动耐力，改善受损心脏功能方面具有优势。笔者认为除吲达帕胺可在利尿同时拮抗钙离子内流效应外，其药物半衰期达24 h，较氢氯噻嗪延长明显是形成这一疗效优势重要原因所在；吲达帕胺在人体内停留时间较长，在与其他降压药物联用时药效维持作用还可形成放大效应［15］。

本研究结果中，B组治疗后实验室血清学指标均显著优于A组及治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05），则可从机制上说明吲达帕胺+依那普利叶酸方案所具有疗效改善优势；其中原发性高血压伴心力衰竭患者体内神经内分泌激素水平与心力衰竭严重程度间相关性已被广泛认可，NT-proBNP、AngⅡ等均可用于评价心功能状态；而异常的高Hcy浓度则可导致心肌细胞内质网应激损伤加重，促凋亡因子合成增加，进而加快左心室肥厚进程，影响心脏功能［16］。此外，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），则从药物安全性方面提示吲达帕胺应用于原发性高血压伴心力衰竭患者可行性。

综上所述，相较于氢氯噻嗪，在依那普利叶酸基础上联合吲达帕胺治疗原发性高血压伴心力衰竭患者可显著降低其血压，提高患者生活质量，促进心脏功能恢复，改善实验室血清学指标水平，且安全性良好。但因纳入样本量少、随访时间不足及单中心设计等制约，所得结论仍有待进一步更大规模临床研究确证。