心力衰竭患者血浆CTRP3、血管生成素样蛋白2、sST2的浓度及预后价值△

富丽娟，詹小娜，王亚娟，高 蕾，皮 林，高晓丽，崔 炜

（1.北京市垂杨柳医院心内科，北京 100021；2.华北石油管理局总医院心内科，河北任丘 062550；3.河北医科大学第二医院心内科，石家庄 050000）

心力衰竭（heart failure，HF）是指由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征［1］。HF是心血管疾病的终末阶段，具有发病率高与病死率高等特征［2］。心室重构是HF发生、发展的基本病理机制，但HF症状发生在心室重构一段时期之后，且疾病的进展是不可逆的过程，为此亟需找出检测快速准确且灵敏度、特异度高的临床指标对HF患者进行早期检测，以改善患者的预后［3］。补体C1q肿瘤坏死因子相关蛋白3（C1q tumor necrosis factor related proteins-3，CTRP3）是由246个氨基酸序列组成的蛋白质，是由分泌信号肽、C端球状结构域、胶原结构域构成，是脂联素的同源异构物，在成纤维细胞、人单核细胞、树突状细胞中均发现有CTRP3mRNA的表达［4］。血管生成素样蛋白2（angiopoietin like protein 2，angptl2）作为血管生成因子能够调节脂肪及能量代谢，促进心血管功能的改变［5］。可溶性致癌抑制因子2（soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2）作为一种诱骗的跨膜受体，在心肌保护和抗心肌纤维化方面起着重要作用［6］。研究显示HF患者血浆sST2浓度升高伴有病死率升高，是HF预后差的标志［7］。本研究具体探讨了HF患者血浆CTRP3、angptl2、sST2的浓度及预后价值，报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2014年8月到2018年2月在北京市垂杨柳医院心内科收治的HF患者122例作为HF组，HF的诊断标准参考2014中国HF诊断和治疗指南，然后根据HF类型分为两个亚组：收缩性HF亚组62例，舒张性HF亚组60例。收缩性HF亚组男35例，女27岁；年龄（56.02±4.14）岁；体质量指数（22.48±1.29）kg/m2；舒张性HF组男32例，女28岁；年龄（55.35±4.31）岁；体质量指数（23.05±1.68）kg/m2。同期选择在北京市垂杨柳医院体检中心经询问病史、体格检查和实验室检查证实的除外HF的人群122例为对照组，彼此无亲缘关系，其中男65例，女57例；年龄（55.98±3.89）岁；体质量指数（22.21±2.49）kg/m2。排除标准：严重感染性疾病患者；临床资料缺项患者；合并脑卒中、甲状腺疾病、血液系统疾病患者；心脏瓣膜疾病、心肌病患者；原发性肝脏疾病、肺栓塞、肾脏疾病患者。3组入选者的性别、年龄、体质量指数等比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 血浆CTRP3、angptl2、sST2浓度检测方法

取患者的空腹肘正中静脉血4～5 mL，静置30 min后自然凝固，4℃下3 000 r/min离心10 min（离心半径15 cm），取上层血清于EP管中并集中保存于-80℃医用冰箱中。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法测定血浆CTRP3、angptl2、sST2浓度。CTRP3试剂盒购自西门子医疗系统诊断产品有限公司，angptl2试剂盒由德国IBL公司提供，sST2试剂盒购自美国Abcam生命科学公司。

1.3 一般资料收集

建立一般资料数据库，记录所有入选者的性别、年龄、体质量指数、生化指标等情况，记录超声心动图指标，包括左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）等指标。

1.4 预后随访

所有入选者在遵循指南的基础上给予针对性治疗方案，随后由主治医师对入选者进行预后随访，随访终点事件为因HF加重再入院或出现心血管事件死亡（预后不良）。

1.5 统计学分析

采用SPSS 19.00软件对数据进行分析。计量资料以（）表示，采用两独立样本t检验。计数资料以［n（%）］表示，采用卡方（χ2）检验。相关性分析采用Pearson分析，以曲线下面积（AUC）及面积的95%可信区间（CI）判定预测价值，采用Cox比例风险回归模型分析相关危险因素。检验水准为α=0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组受试者心功能与生化指标比较

收缩性HF亚组和舒张性HF亚组的LVEF低于对照组，LVEDD及尿素、肌酐浓度高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；3组受试者总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；收缩性HF亚组与舒张性HF亚组的心功能与生化指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1。

表1 3组受试者心功能与生化指标比较 ［］

表1 3组受试者心功能与生化指标比较 ［］

2.2 3组受试者血浆CTRP3、angptl2、sST2浓度比较

收缩HF亚组和舒张性HF亚组的血浆angptl2、sST2浓度高于对照组，CTRP3浓度低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；收缩性HF亚组与舒张性HF亚组血浆CTRP3、angptl2、sST2浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表2。

表2 3组受试者血浆CTRP3、angptl2、sST2浓度比较 ［］

表2 3组受试者血浆CTRP3、angptl2、sST2浓度比较 ［］

2.3 预后情况

随访至今，HF组患者中预后不良16例，发生率为13.1%，其中心血管事件死亡4例，HF加重再入院12例。

2.4 相关性分析结果

Pearson分析结果显示，CTRP3、angptl2、sST2、LVEF、LVEDD、尿素、肌酐与HF患者预后都有显著相关性（P＜0.05）。Cox比例风险回归模型分析显示CTRP3、angptl2、sST2为影响HF患者预后的主要因素（P＜0.05），见表3与表4。

表3 HF患者预后与HF危险因素的相关性分析结果 ［n=122］

表4 影响HF患者预后的主要影响因素 ［n=122］

2.5 预测价值对比

CTRP3、angptl2、sST2对于判定HF预后不良的受试者工作特征曲线的曲线下面积为0.686、0.697和0.672（95%CI：0.585～0.787、0.604～0.791、0.452～0.814，P＜0.05）。取灵敏度和特异度的最大值为截断点，CTRP3、angptl2、sST2判定预后不良的最佳阈值为201.01 pg/mL、2.52 ng/mL和98.23 ng/mL，见表5与图1。

表5 CTRP3、angptl2、sST2预测HF预后的价值 ［n=122］

图1 CTRP3、angptl2、sST2 预测HF 预后不良的受试者工作特征曲线图

3 讨论

当前HF的5年病死率与恶性肿瘤相当，临床上HF的病情多变，其诊断易受医师经验等主观因素影响，也会导致患者的预后变差［8］。本研究显示HF组的LVEF低于对照组，LVEDD和血尿素、肌酐浓度高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组血清TC、LDL-C浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），且收缩性HF和舒张性HF患者的上述指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。从机制上分析，在长期的病理因素影响下，心排血量难以维持，最终会导致失代偿HF，早期检出心脏结构异常或功能障碍情况，能有效指导临床治疗，从而改善患者预后。

本研究结果显示HF组的血浆angptl2、sST2浓度高于对照组，CTRP3浓度低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），且收缩性HF和舒张性HF患者的CTRP3、angptl2、sST2浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。CTRP在调节体内代谢和能量平衡方面具有重要影响，也是高度保守的APN同源蛋白家族［9］。基础研究显示小鼠在发生心肌梗死后，血浆中CTRP3的浓度显著降低，外源性CTRP3的加入可显著恢复HF小鼠的心功能［10］。angptl2是angptls家族新成员之一，在血管内皮等基质细胞炎症反应和动脉粥样硬化性疾病中发挥重要作用，过量表达可导致慢性炎症及不可逆的组织重构，诱发心血管疾病的发生和发展［11-12］。sST2已经被列为HF危险分层的标志物，当心脏受到生物机械力学刺激时，心肌细胞的sST2基因表达显著上调［13］。sST2/白细胞介素-33复合物可阻断血管紧张素Ⅱ诱导的细胞肥大与增生，在抵抗心肌纤维化过程中发挥重要作用。sST2也是当前唯一能够独立预测心室重构逆转程度的生物标志物，可以预测左心室重构程度［14］。

在机体发生心室重构到出现HF症状期间有比较长的时间，必须在心室重构早期提前介入干预，才能改善患者的预后。本研究显示随访至今，HF组患者中预后不良16例，发生率为13.1%；Pearson分析显示CTRP3、angptl2、sST2、LVEF、LVEDD、尿素、肌酐与HF患者预后都有显著相关性（P＜0.05）；Cox比例风险回归模型分析显示CTRP3、angptl2、sST2为影响HF患者预后的主要因素（P＜0.05）。

本研究显示CTRP3、angptl2、sST2对于判定HF预后不良的受试者工作特征曲线的曲线下面积为0.686、0.697和0.672（P＜0.05）；取灵敏度和特异度的最大值为截断点，CTRP3、angptl2、sST2判定预后不良的最佳阈值为201.01 pg/mL、2.52 ng/mL和98.23 ng/mL。CTRP3是一种新的脂肪因子，可以区别地调节脂肪细胞分泌其他脂肪因子，从而介入代谢和免疫的通路，可影响HF患者的预后［15］。临床研究表明，angptl2在急性冠状动脉综合征及原发性高血压患者中表达上调，而急性冠状动脉综合征及原发性高血压均为HF患者预后不良的危险因素［16］。有研究显示HF患者血浆sST2浓度显著增高，血浆sST2浓度与HF患者1年后死亡风险呈剂量依赖关系［17］；相关研究也表明sST2浓度升高是HF患者近期或远期病死率的一个重要危险因素，但治疗过程中sST2的短期变化值无预测HF预后的价值［18］。不过本研究也存在一定的缺陷，研究入选的样本量较少，连续监测上述指标的次数比较少，可能存在一定程度的选择偏倚，将在下一步进行深入分析。

总之，HF患者血浆CTRP3、angptl2、sST2浓度呈现异常表达情况，具有预测HF患者预后不良的价值，是HF预后评估的生物学标志物。