左心室射血分数保留性心力衰竭患者预后相关生物靶向标志物的表达特征△

汪 润，曹高镇，吴 旻，赵春婷，姚启恒

（香港大学深圳医院心内科，广东深圳 518053）

心力衰竭（heart failure，HF）是各种心脏结构或功能性疾病导致的心室充盈及（或）射血能力受损而引起的一组临床综合征［1-2］，是大多数心血管疾病的终末阶段，5年生存率仅为50%［3］，严重影响患者的健康和生活质量。HF临床主要表现为呼吸困难和无力而致体力活动受限以及水肿。近年来，随着人口老龄化程度加重，原发性高血压（高血压）、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、糖尿病、肥胖发病率逐年上升及各种心血管危险因素的增加，HF发病率日益上升。依据左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF），HF可分为射血分数下降的HF（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）和射血分数保留（或正常）的HF（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）。HFpEF是指一组具有HF的症状和（或）体征，LVEF正常或接近正常［4-5］。流行病学调查显示，HFpEF约占HF总发病率的30%～50%，其病死率及再入院率与HFrEF相似［6］。人们对HFpEF的认识和关注不足，常常与其他系统疾病混淆，存在误诊、误治情况。研究显示，生物靶向标志能提高对HF患者的判断［5，7-8］，对早期采取积极的管理方法具有重要意义。为进一步提高HFpEF的诊断水平，我们拟探讨HFpEF相关生物靶向标志物的表达特征以及预后效能。

1 资料和方法

1.1 一般资料

本研究连续入选2015年1月至2016年5月在香港大学深圳医院心血管内科住院的HF患者410例。患者入院后48 h内完善行心脏超声检査，通过Simpson法测量LVEF。HF诊断标准参照2014年中国HF诊断和治疗指南及2013年美国心脏病学会/美国心脏病协会HF管理指南，以LVEF=50%为界值，将HF患者分为HFpEF组（100例，LVEF≥50%）及HFrEF（310例，LVEF＜50%），所有患者均有典型的HF症状和（或）体征。入院后详细询问入选患者病史，记录一般情况、重要症状和体征、基础心脏病、既往史并依据美国纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）进行功能分级。患者入院后均给予规范化药物治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物、β受体阻断药、醛固酮拮抗剂、利尿药和地高辛等基础的抗HF药物治疗，所有药物均在没有禁忌情况下常规使用。所有入选患者均签署知情同意书。排除标准：6个月内有急性心肌梗死，先天性心脏病，中重度心脏瓣膜病，缩窄性心包炎，限制型或肥厚型心肌病，风湿免疫性疾病，过敏性疾病，哮喘，肺栓塞，严重感染状态，严重肝及肾功能不全，血液恶性疾病以及肿瘤罹患状态。

1.2 临床资料收集

入院后详细询问所有入选患者病史，记录年龄、性别、身高、体质量等一般情况，并记录有无高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟等既往史及近期服药情况。所有患者均于入院时取肘静脉血。根据本院实验中心检测标准检测HF相关可能标志物，包括尿酸（uric acid）、氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、高敏肌钙蛋白T（high-sensitivity troponin T，hs-TnT）、高敏C-反应蛋白（high-sensitivity Creactive protein，hs-CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、胱抑素C（Cystain C）、D-二聚体，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）浓度。

1.3 随访方法

对上述患者进行12个月随访，以心功能恶化住院或心脏性死亡作为一级终点事件；以发生心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑卒中和需干预的心律失常作为二级终点事件，期间每2个月电话随访1次，对患者的症状、用药情况、不良反应等进行询问并记录。

1.4 统计学分析

本研究统计分析软件为SPSS 21.0（IBM SPSS，Inc.，Chicago，USA）。连续变量正态分布资料使用（）表示，采用Students't检验；否则使用［M（P25～P75）］表示，采用Mann-Whitney U检验。分类变量使用［n（%）］表示，采用卡方（χ2）检验或Fish确切实验。通过Cox Logistic多元回归分析得出相关危险因子。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

与HFrEF组患者比较，HFpEF组患者年龄较大，女性患者较多，体质量指数和血压也更高，冠心病患者较少而高血压、贫血和心房颤动患者比例较多，使用血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻断药患者比例较少，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表1和表2。

2.2 两组患者心力衰竭相关标志物浓度比较

HFpEF组患者NT-proBNP、hs-TnT、hs-CRP明显低于HFrEF组患者，而胱抑素C浓度高于HFrEF组患者，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表3。

表2 两组患者计量基线资料比较 ［］

表2 两组患者计量基线资料比较 ［］

注：1 mmHg=0.133 kPa

表3 两组患者心力衰竭相关标志物浓度比较［M（P25～P75）］

2.3 心力衰竭相关标志物对心力衰竭患者不良事件的关系

在HFpEF组中，在360（120～370）d的随访中，10例（10.0%）出现死亡，而41例（41.0%）出现终点事件［HF和（或）死亡］。HF相关标记物对HFpEF患者心血管事件的关系如表4所示。在HFpEF组中IL-6、hsTnT、肌酐和BUN与终点事件有关（P＜0.05），上述其余变量均无统计学意义（P＞0.05）。

表4 HF相关标记物对HFpEF患者心血管事件的关系

3 讨论

本研究结果表明，各种生物标志物在HFpEF与HFrEF中存在差异性表达，这些生物标志物分别为心肌应激指标NT-proBNP，心肌损伤指标hsTnT，炎症指标hsCRP和肾功能指标胱抑素C。在HFpEF患者中，与预后相关的预测因子分别为IL-6，hsTnT和BUN。NT-proBNP对HFpEF患者远期预后无统计学意义。

在本研究中，HFpEF和HFrEF生物标志物表达模式不同，反映了这些途径上调或激活的不同。生物标记特征表明HFrEF患者中的心肌应激或损伤更为显著，而HFpEF患者中的炎症、纤维化更为显著。HFpEF和HFrEF存在不同的病理生理学特征，本研究结果为这一理论提供了生物化学证据。HFpEF患者和HFrEF患者大多数入选的生物标志物比较，差异有统计学意义（P＜0.05），表明这些炎症标志物在调节过程中在很大程度上不依赖于临床表型。这一发现与最近研究有一定的差异［9］。两组患者的两个肾功能指标肌酐和胱抑素C的表达模式显示出不一致的结果，可能的原因是胱抑素C较肌酐具有额外的炎症作用。既往有研究支持NT-proBNP［10-11］、hsTnT［12］、IL-6［13］和胱抑素C［10］在HFpEF患者与HFrEF患者中的表达差异性。对于hsCRP［14］的研究结果，则与以前存在一定的差异，这可能是由于研究人群的差异造成的。

各种生物标志物可能与两种类型的HF共同疾病的进展有关［15］。近期有研究显示，虽然HFpEF和HFrEF之间的生物标志物表达存在差异，但是大部分标志物对两组患者预后价值没有显著差异［16］。需要指出的是，这并不能否认生物标志物浓度在两种HF类型的和激活的数量与过程不同。此外，有研究显示有些标志物可以预测一般人群的不良预后［17］。因此，这些标志物能同时预测两组患者的预后并不出奇。虽然既往研究显示NT-proBNP对HF患者具有良好的预测作用［18］，但在本研究中NT-proBNP对HFpEF患者远期预后无统计学意义。可能的原因是人群不同，并无针对HFpEF患者的研究。Anand等［19］关于NT-proBNP对HFpEF预后价值的研究支持这一观点。

生物标志物对HFrEF患者的预后有重要的价值［7］。然而，对于HFpEF患者生物标志物的研究非常有限［8］。本研究结果提示IL-6、hsTnT和BUN对HFpEF患者的预后有一定的价值。虽然既往研究显示，肌酐［20］也具有对HFpEF患者的预后价值，但是在本研究中这些标志物对HFpEF患者的预后关系无统计学意义（P＞0.05）。

本研究在未来可能对HFpEF领域带来以下三方面的获益。首先，有助于通过结合生物标志物来进一步改进HFpEF的临床诊断；HFpEF的诊断标准虽然已经提出，但其使用的共识尚不完整，其准确性尚未得到证实，生物标志可能可以提供更多的病理生理诊断依据，本研究提示NT-proBNP、hsTnT、hsCRP和胱抑素C可能是其中的靶点。其次，生物标志物有助于临床识别高风险的患者。第三，本研究有望改善HFpEF患者的治疗，生物标志物提供可用的靶向机制药物作用位点。

综上所述，生物标志物包括心肌应激指标NT-proBNP，心肌损伤指标hsTnT，炎症指标hsCRP和肾功能指标胱抑素C在HFpEF患者与HFrEF患者中存在差异性表达。在HFpEF患者中，与预后相关的预测因子为IL-6、hsTnT和BUN。这一研究结果可能有助于提高临床对于HFpEF患者的诊断、风险评估与治疗。