复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙片治疗早期糖尿病视网膜病变疗效的Meta分析及试验序贯分析

2020-05-16程娟娟袁丽宜曾媛媛习元堂王幼生

中国中医药信息杂志 2020年5期

关键词：钙片苯磺酸复方

程娟娟，袁丽宜，曾媛媛，习元堂，王幼生

论著·中医药信息学

复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙片治疗早期糖尿病视网膜病变疗效的Meta分析及试验序贯分析

程娟娟1，袁丽宜2，曾媛媛2，习元堂1，王幼生3

1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405；2.广州中医药大学第二临床医学院，广东广州 510405；3.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405

系统评价复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙片治疗早期糖尿病视网膜病变（DR）的临床疗效，为临床治疗提供参考。检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）、PubMed、Embase、Cochrane Libarary，收集试验组（复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙片）与对照组（单用羟苯磺酸钙片）治疗早期DR的随机对照试验（RCT）。采用Cochrane5.1.0偏倚风险评估工具对纳入研究方法学质量进行评价，提取数据，并用RevMan5.2进行Meta分析。采用倒漏斗图法和Egger’s检验评估发表偏倚，采用TSA0.9软件对临床总有效率进行试验序贯分析。共纳入19项RCT，涉及患者1778例。试验组临床总有效率（RR＝3.74，95%CI[2.87，4.87]，＜0.001）、临床复发率（RR＝0.14，95%CI[0.05，0.37]，＝0.002）、视力（MD＝0.12，95%CI[0.09，0.15]，＜0.001）、视野灰度值（MD＝-1.01，95%CI[-1.09，-0.93]，＜0.001）、黄斑厚度（MD＝-66.07，95%CI[-74.10，-58.05]，＜0.001）、血管瘤体积（MD＝-3.27，95%CI[-3.71，-2.84]，＜0.001）、血管瘤数量（MD＝-2.59，95%CI[-3.05，-2.13]，＜0.001）、出血斑点面积（MD＝-0.93，95%CI[-1.06，-0.80]，＜0.001）均显著优于对照组（＜0.001），试验组动脉血流速度、hs-CRP、血糖、血液黏度、血清血管内皮生长因子、血清胰岛素样生长因子-1、中医症状积分改善程度均显著优于对照组（＜0.001）。漏斗图法和Egger’s线性回归分析提示不存在发表偏倚，敏感性分析提示结果稳定可信。2组患者均未见明显不良反应。试验序贯分析提示，复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙片较单用羟苯磺酸钙片治疗早期DR疗效证据确切。复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙片较单用羟苯磺酸钙片治疗早期DR疗效更佳，且未见明显不良反应。确切结论有待更多高质量、多中心、大规模的RCT证实。

复方血栓通胶囊；羟苯磺酸钙片；糖尿病视网膜病变；Meta分析；试验序贯分析

我国糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）患病率占糖尿病患者的45%～58%，糖尿病病程在5年和7年以上的DR患病率分别为44.4%和56.0%，DR已经成为全球范围内导致人群失明的主要原因之一[1-2]，早期治疗对阻止DR进展尤为重要。《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》明确指出，对于早期轻中度非增殖期DR患者在控制代谢异常和干预危险因素基础上，可进行内科辅助治疗和随访，包括抗氧化、改善微循环类药物如羟苯磺酸钙，活血化瘀类中成药复方丹参、芪明颗粒和复方血栓通胶囊等[3]。

羟苯磺酸钙目前已被广泛用于糖尿病并发症的治疗，但其仅作为一种血管保护剂，单用疗效有限[4]。复方血栓通胶囊具有益气养阴、活血化瘀之功，可改善微循环、减轻氧化损伤、抗炎、改善血糖、降低血脂等。近年来，临床研究表明，羟苯磺酸钙联合复方血栓通胶囊治疗DR在改善临床结局方面具有明显优势，但这些临床研究规模均较小，且各个研究报告的结局指标不一致，目前尚无相关循证医学报告。为此，笔者系统评价复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙片对比单用羟苯磺酸钙片治疗DR的临床疗效和安全性，为DR的防治提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

由2位研究者独立检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）、PubMed、Embase、Cochrane Libarary，检索范围为建库至2019年4月4日。英文检索词：“Compound Xueshuantong Capsule”“Calcium Dobesilate”“Diabetic Retinopathy”“Randomized controlled trial”“Controlled trial”“Clinical observation”；中文检索词：“羟苯磺酸钙片”“复方血栓通胶囊”“糖尿病视网膜病变”“圆翳内障”“随机对照试验”“对照试验”“临床观察”。PubMed检索策略：(Compound Xueshuantong [Title/Abstract]) AND (Calcium Dobesilate [Title/Abstract]) AND Diabetic retinopathy [Title/Abstract] AND randomized [All Fields].其他数据检索做相应调整。

1.2 纳入标准

（1）研究类型为国内外公开发表的临床随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法，语种限制为中英文。（2）临床确诊为早期（Ⅰ～Ⅲ期）DR患者，西医诊断至少符合《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南（2014年）》[5]或《中华眼科学》[6]早期DR诊断标准。（3）在常规基础治疗（血糖、血脂、血压管理）基础上，对照组予羟苯磺酸钙片口服，试验组在对照组治疗基础上予复方血栓通胶囊口服治疗，2组均无其他治疗方法。（4）结局指标：①临床总有效率[7][（有效例数＋显效例数）÷总例数×100%]。显效：患者视力改善超过2行，眼底水肿程度显著下降，眼底出血症状明显改善；有效：视力改善1～2行，眼底水肿程度有所下降，眼底出血症状部分改善；无效：视力无任何提高，眼底水肿程度和眼底出血症状无改善，甚至加重或恶化；②眼部常规检查：治疗前后视力、视野灰度值、黄斑厚度、血管瘤数量、血管瘤体积及出血斑点面积；③中医症状积分，评定标准参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]；④临床复发率；⑤血糖：空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）及糖化血红蛋白（HbA1c）；⑥血清血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平；⑦血液流变学指标：全血黏度高切、全血黏度低切；⑧眼部动脉血流速度：视网膜中央动脉、睫状后动脉和眼动脉的收缩期峰值血流速度（PSV），舒张末期血流速度（EDV）；⑨血清炎症因子：超敏C反应蛋白（hs-CRP）；⑩治疗期间不良反应情况。

1.3 排除标准

①重复发表或数据重复文献；②结局指标无法提取的文献。

1.4 资料提取与质量评价

本研究设计、实施、统计分析和报告遵照系统评价和Meta分析的首选报告项目（PRISMA）声明[9]。剔除重复文献后，由2位研究者独立阅读文献标题和摘要，必要时阅读全文，剔除相关文献，最终对符合纳入标准的文献进行数据提取，并交叉核对，如有分歧则请第3位研究者最终裁决。提取的主要信息包括作者姓名、发表时间、随机对照实施的具体过程、干预措施、结局指标等。纳入研究质量评价按照Cochrane5.1.0偏倚风险评估工具条目要求完成，包括7个部分：随机序列的产生、盲法的分配、研究者和参与者的盲法、结果评估的盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚来源（包括资助偏倚、利益冲突、基线是否均衡、样本量小、随访时间是否足够长等）。评价结果中，“高风险”“低风险”分别指错误、正确的方法论，“不清楚”指研究中缺少对该方面的描述或对该方面描述为不清楚。

1.5 统计学方法

采用RevMan5.2进行Meta分析，效应量以相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI）表示。异质性检验采用卡方检验，检验水准＝0.05。当各研究异质性较小时（＞0.10，²＜50%），采用固定效应模型合并分析，否则采用随机效应模型合并分析。对DR症状改善的临床总有效率，通过剔除最大或最小权重或改变模型来进行敏感性分析，结合疗程的不同进行亚组分析，并通过倒漏斗图、Egger’s检验评估发表偏倚，采用TSA0.9对总有效率进行试验序贯分析。＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共收集131篇文献，均为中文文献。采用Endnote X8剔除重复文献后为63篇，阅读题目、摘要、全文后纳入19篇[10-28]，共涉及1778例患者。筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 文献基本特征

所有纳入研究均于2012－2018年以中文形式发表。随访期1～6个月。患者年龄31～81岁。样本量54～235例。纳入研究的羟苯磺酸钙片和复方血栓通胶囊厂家存在差异，但均按照常规剂量和用法，各研究报告的结局指标不一致，详见表1。

2.3 文献质量评价

8项RCT[11-12，15-17，19，26-27]提及采用了随机数字表法，其余11项研究[10，13-14，18，20-25，28]仅提及随机，均未提及分配隐藏和盲法及盲法结果的评估、选择性报告结果或其他偏倚来源信息，纳入研究的整体质量不高，纳入研究偏倚风险情况见表2、图2。

表1 纳入文献基本特征

研究者样本量性别（男/女，例）年龄（±s，岁）干预措施疗程结局指标 TC TC TC TC 杜军辉[10]4848 29/1930/18 64.2±4.362.7±4.0 对照组＋复方血栓通胶囊羟苯磺酸钙片1个月①② 万丽[11]3636 19/1720/16 53.6±4.453.4±4.3 对照组＋复方血栓通胶囊羟苯磺酸钙片6个月①③ 喻巍[12]3434 19/1517/17 57.4±8.358.1±7.9 对照组＋复方血栓通胶囊羟苯磺酸钙片3个月①②⑥⑧ 孟宪民[13]4038 28/1225/13 48.8±6.749.2±7.8 对照组＋复方血栓通胶囊羟苯磺酸钙片6个月① 柴芳[14]5453 32/2230/23 61.1±6.061.1±6.0 对照组＋复方血栓通胶囊羟苯磺酸钙片3个月①②⑥⑧ 王巧凡[15]4038 21/1920/18 55.054.0 对照组＋复方血栓通胶囊羟苯磺酸钙片3个月①②③⑦ 武雪松[16]3636 20/1620/16 52.9±4.152.9±4.2 对照组＋复方血栓通胶囊羟苯磺酸钙片3个月①②④⑤⑥⑨ 王茜[17]5050 26/2427/23 55.0±2.554.8±2.6 对照组＋复方血栓通胶囊羟苯磺酸钙片6个月①②⑥⑨ 白云潇[18]3838 21/1720/18 51.1±4.750.6±5.5 对照组＋复方血栓通胶囊羟苯磺酸钙片6个月①②③④⑦⑩ 瞿正旭[19]3535 18/1719/16 60.4±7.259.7±6.3 对照组＋复方血栓通胶囊羟苯磺酸钙片5个月①② 肖立萍[20]110110 69/4168/42 49.5±5.950.2±6.4 对照组＋复方血栓通胶囊羟苯磺酸钙片3个月① 胡丹[21]3030 16/1417/13 55.6±2.153.0±2.1 对照组＋复方血栓通胶囊羟苯磺酸钙片5个月①② 艾薇[22]5757 22/2523/24 57.3±8.257.6±8.6 对照组＋复方血栓通胶囊羟苯磺酸钙片1个月① 裴瑞[23]3232 17/1516/16 56.4±2.155.3±1.2 对照组＋复方血栓通胶囊羟苯磺酸钙片5个月①②④⑥⑨ 陈科峰[24]3939 21/1820/19 59.3±3.258.1±3.8 对照组＋复方血栓通胶囊羟苯磺酸钙片3个月①②⑥⑨ 隋亚楠[25]4947 对照组＋复方血栓通胶囊羟苯磺酸钙片3个月① 饶小娟[26]110125 61/4968/57 49.5±5.950.2±6.4 对照组＋复方血栓通胶囊羟苯磺酸钙片1个月① 马京平[27]2727 16/1115/12 53.1±4.153.1±4.3 对照组＋复方血栓通胶囊羟苯磺酸钙片5个月①②④⑤⑨ 李琴[28]3030 18/1217/13 56.7±2.555.7±2.3 对照组＋复方血栓通胶囊羟苯磺酸钙片5个月②⑥

注：T.试验组；C.对照组；①.临床总有效率；②.眼部常规检查；③.中医症状积分；④.临床复发人数；⑤.血糖变化；⑥.VEGF、IGF-1；⑦.血液黏度；⑧.眼部动脉血流速度；⑨.hs-CRP；⑩.不良反应

表2 纳入文献方法学质量评价

研究者随机方法分配隐藏盲法结果报道完整选择性报道其他偏倚杜军辉[10]仅提及随机未提及未提及完整不清楚不清楚万丽[11]随机数字表法未提及未提及完整不清楚不清楚喻巍[12]随机数字表法未提及未提及完整不清楚不清楚孟宪民[13]仅提及随机未提及未提及完整不清楚不清楚柴芳[14]仅提及随机未提及未提及完整不清楚不清楚王巧凡[15]随机数字表法未提及未提及完整不清楚不清楚武雪松[16]随机数字表法未提及未提及完整不清楚不清楚王茜[17]随机数字表法未提及未提及完整不清楚不清楚白云潇[18]仅提及随机未提及未提及完整不清楚不清楚瞿正旭[19]随机数字表法未提及未提及完整不清楚不清楚肖立萍[20]仅提及随机未提及未提及完整不清楚不清楚胡丹[21]仅提及随机未提及未提及完整不清楚不清楚艾薇[22]仅提及随机未提及未提及完整不清楚不清楚裴瑞[23]仅提及随机未提及未提及完整不清楚不清楚陈科峰[24]仅提及随机未提及未提及完整不清楚不清楚隋亚楠[25]仅提及随机未提及未提及完整不清楚不清楚饶小娟[26]随机数字表法未提及未提及完整不清楚不清楚马京平[27]随机数字表法未提及未提及完整不清楚不清楚李琴[28]仅提及随机未提及未提及完整不清楚不清楚

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率

18项研究[10-27]报告了临床总有效率，共涉及患者1718例。各研究间异质性无统计学意义（＝0.36，2＝8%），采用固定效应模型，结果提示，试验组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（RR＝3.74，95%CI[2.87，4.87]，＜0.001），详见图3。

各研究治疗疗程不同，因此展开亚组分析。结果显示，各亚组中试验组的临床总有效率均高于对照组，且差异均有统计学意义（＜0.05），详见表3。

表3 临床总有效率的亚组分析结果

疗程纳入研究数n异质性合并模型RR95%CIP值 P值I2/% 1个月 3[10，22，25]2860.0184随机效应模型1.37[1.01，1.85] 0.04 3个月 6[12，14-16，24，26]6380.57 0固定效应模型1.26[1.16，1.36]＜0.001 5个月 4[19，21，23，27]2480.83 0固定效应模型1.31[1.17，1.46]＜0.001 6个月 5[11，13，17，18，20]5460.0361随机效应模型1.20[1.05，1.30]＜0.001

2.4.2 中医症状积分

3项研究[11，15，18]报告了中医症状积分改善情况，涉及患者226例。各研究间异质性有统计学意义（＝0.01，2＝78%），采用随机效应模型。结果提示，试验组中医症状积分改善情况优于对照组，差异有统计学意义[MD＝-3.93，95%CI[-4.88，-2.99]，＜0.001]，详见图4。

图4 复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙片治疗早期DR中医症状积分森林图

2.4.3 临床复发率

4项研究[16，18，23，27]报告了临床复发率，涉及患者266例。各研究间异质性无统计学意义（＝0.99，2＝0%），采用固定效应模型。结果提示，试验组临床复发率低于对照组，差异有统计学意义（RR＝0.14，95%CI[0.05，0.37]，＝0.002），详见图5。

图5 复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙片治疗早期DR临床复发率森林图

2.4.4 视力

5项研究[15-16，18-19，27]报告了视力情况，涉及患者350例。各研究间异质性无统计学意义（＝0.94，2＝0%），采用固定效应模型。结果提示，试验组视力优于对照组，差异有统计学意义（MD＝0.12，95%CI[0.09，0.15]，＜0.001），详见图6。

图6 复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙片治疗早期DR视力森林图

2.4.5 出血斑点面积

9项研究[12，14，16-17，21，23-24，27-28]报告了出血斑点面积情况，涉及患者663例。各研究间异质性有统计学意义（＝0.002，2＝67%），采用随机效应模型。结果提示，试验组出血斑点面积改善情况优于对照组，且差异有统计学意义（MD＝-0.93，95%CI[-1.06，-0.80]，＜0.001），详见图7。

图7 复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙片治疗早期DR出血斑点面积改善情况森林图

2.4.6 黄斑厚度

9项研究[12，14，16-17，21，23-24，27-28]报告了黄斑厚度，涉及患者663例。各研究间异质性有统计学意义（＜0.001，2＝96%），采用随机效应模型。结果提示，试验组黄斑厚度优于对照组，差异有统计学意义（MD＝-66.07，95%CI[-74.10，-58.05]，＜0.001），详见图8。

图8 复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙片治疗早期DR黄斑厚度改善情况森林图

2.4.7 视野灰度

9项研究[12，14，16-17，21，23-24，27-28]报告了视野灰度值，涉及患者663例。各研究间异质性有统计学意义（＜0.001，2＝86%），采用随机效应模型。结果提示，试验组视野灰度值优于对照组，差异有统计学意义（MD＝-1.01，95%CI[-1.09，-0.93]，＜0.001），详见图9。

图9 复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙片治疗早期DR视野灰度值森林图

2.4.8 血管瘤体积

6项研究[16-17，21，23-24，28]报告了血管瘤体积的改善情况，涉及患者434例。各研究间异质性无统计学意义（＝0.60，2＝0%），采用固定效应模型。结果提示，试验组血管瘤体积显著优于对照组，差异有统计学意义（MD＝-3.27，95%CI[-3.71，-2.84]，＜0.001），详见图10。

图10 复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙片治疗早期DR血管瘤体积改善情况森林图

2.4.9 血管瘤数量

3项研究[10，12，14]报告了血管瘤数量，涉及患者271例。各研究间异质性无统计学意义（＝0.31，2＝14%），采用固定效应模型。结果提示，试验组血管瘤数量显著优于对照组，差异有统计学意义（MD＝-2.59，95%CI[-3.05，-2.13]，＜0.001），详见图11。

图11 复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙片治疗早期DR血管瘤数量森林图

2.4.10 血清血管内皮生长因子

6项研究[12，14，16，23-24，28]报告了VEGF改善情况，涉及患者449例。各研究间异质性无统计学意义（＝1.00，2＝0%），采用固定效应模型。结果提示，试验组VEGF改善情况优于对照组，差异有统计学意义（MD＝-16.98，95%CI[-20.30，-13.65]，＜0.001），详见图12。

图12 复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙片治疗早期DR血清VEGF森林图

2.4.11 血清胰岛素样生长因子-1

7项研究[12，14，16-17，22，24，28]报告了IGF-1改善情况，涉及患者549例。各研究间异质性无统计学意义（＝0.71，2＝0%），采用固定效应模型。结果提示，试验组IGF-1改善情况显于对照组，差异有统计学意义（MD＝-33.16，95%CI[-37.19，-29.14]，＜0.001），详见图13。

图13 复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙片治疗早期DR血清IGF-1森林图

2.4.12 其他结局指标

个别研究报告了治疗前后血糖（FPG、2 h PG、HbA1c）、血液流变学（全血黏度高切、低切）、PSV、EDV、hs-CRP情况，由于指标过多但涉及的研究数目较少，仅给出Meta分析结果，具体见表4。

2.5 不良反应

仅1项研究[18]提及不良反应，其中试验组出现食欲下降和胃部不适各1例，对照组出现恶心1例，胃部不适2例，2组不良反应比较差异无统计学意义（＞0.05）。6项研究[11，20-22，26-27]提及2组均未出现明显药物不良反应。其余研究均未提及不良反应。

表4 复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙片治疗早期糖尿病视网膜病变其他结局指标Meta分析

结局指标纳入研究数n异质性合并模型MD95%CIP值 P值I2/% FPG2[16，27]1260.620固定效应模型-1.42[-1.82，-1.01]＜0.001 2 h PG2[16，27]1260.960固定效应模型-1.83[-2.70，-0.95]＜0.001 HbA1c%2[16，27]1260.780固定效应模型-1.25[-1.93，-0.57]＜0.001 PSV2[12，14]1751.000固定效应模型1.23[0.64，1.82]＜0.001 EDV2[12，14]1750.530固定效应模型0.49[0.35，0.63]＜0.001 全血黏度高切2[15，18]1540.570固定效应模型-1.35[-1.53，-1.17]＜0.001 全血黏度低切2[15，18]1540.430固定效应模型-0.59[-1.12，-1.05]0.03 hs-CRP5[16-17，23-24，27]3540.650固定效应模型-2.35[-2.71，-2.00]＜0.001

2.6 发表偏倚分析结果

以临床总有效率为指标，采用倒漏斗图法检测相关研究的发表偏倚，漏斗图基本对称，Egger’s检验的结果提示纳入研究不存在发表偏倚（＝0.87，＝0.395）。详见图14。

图14 临床总有效率漏斗图

2.7 敏感性分析结果

对临床总有效率进行敏感性分析：剔除最大和最小权重的研究，或改变合并模型进行数据再分析，提示在剔除权重最大的研究[20]后，结果为OR＝4.27，95%CI[3.17，5.74]，＜0.001，删除权重最小的研究[21]后，结果为OR＝3.66，95%CI[2.80，4.78]，＜0.001；改变合并模型后，结果为OR＝3.57，95%CI[2.66，4.78]，＜0.001，与原结果无明显差异。同时，再将显效例数作为“有效”，有效＋无效例数作为“无效”，进行临床有效率Meta分析，合并的OR＝1.74，95%CI[1.26，2.42]，＜0.001，试验组疗效均优于对照组疗效，提示结果和原结果无明显差异，敏感性不高，结果相对稳定。综上，整个研究结果较为稳定、可信。

2.8 试验序贯分析

对结局指标临床总有效率进行TSA，设定Ⅰ类错误概率为＝0.05，Ⅱ类错误概率为＝0.2，以样本量为期望信息值（RIS），由Meta分析的结果设置相对危险度减少率（RRR）为20%、对照组阳性事件发生率为68.8%，详见图15。

第5个研究[18]纳入时样本量已越过传统界值和TSA界值，提前得到肯定结论，与上述Meta分析结果一致，RIS为344例；在纳入第3项[11]研究后，样本量达到RIS。因此可以认为，相较单用羟苯磺酸钙片治疗，复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙片治疗糖尿病视网膜病变具有更好的临床疗效，且证据可靠。

图15 临床总有效率TSA分析图

3 讨论

目前，临床对增殖期DR尚无有效治疗方法，通过综合治疗可逆转早期DR（Ⅰ～Ⅲ期）[29]。羟苯磺酸钙为毛细血管保护剂，可通过抑制血管活性物质（如组胺）对微血管的高通透作用、降低血小板聚集性、降低血液黏稠度以延缓DR发展。DR属中医学“消渴目病”范畴，由消渴发展而来。消渴早期病机为阴虚燥热，燥热耗气伤津，导致气阴两虚，气虚则血运不畅，血滞而不行；阴虚则生内热，燥热灼血，导致瘀血阻络。大多数医家认为，气阴两虚、瘀血阻络是基本病机，益气养阴、活血化瘀通络是治疗大法[30]。复方血栓通胶囊由丹参、玄参、三七、黄芪组成，具有益气养阴、活血化瘀之功。现代药理研究表明，复方血栓通胶囊中的主要成分可通过调节机体血脂、保护血管内皮、抑制动脉粥样硬化形成、改善血液微循环、防止血栓形成、降低血液黏稠度、抗氧化等多种途径对DR发挥疗效[31-34]。

本研究显示，试验组视力、视野灰度、黄斑厚度、血管瘤体积、血管瘤数量、出血斑点面积、中医症状积分均明显改善，与对照组比较临床疗效更佳，临床复发率更低。此外，试验组可明显改善患者动脉血流速度、hs-CRP、血糖、血液黏稠度、VEGF、IGF-1水平，提示对于早期DR患者，试验组疗效明显优于对照组。

本研究尚存在一定局限性：①部分文献未交待复方血栓通胶囊来源，规格和型号可能存在不一致，使用剂量也并不完全一致，对结果的稳定性当持谨慎态度；②纳入研究汇报结局指标不一致，可能存在阴性结果未发表情况，不排除有发表偏倚可能，结论有待更多研究予以验证；③纳入研究大部分为单中心小样本研究，结果仍需多中心、大样本调查来验证；④纳入研究没有任何关于分配隐藏或盲法的细节描述，文献总体质量不高，可能会影响结果的说服力；⑤本研究纳入文献仅限发表在数据库的文献，而未纳入相关灰色文献；⑥纳入RCT均为国内人群，目前尚不清楚本研究结论是否同样适用于其他人群。

[1] 蒋玲,吕红彬.细胞因子与糖尿病视网膜病变的研究进展[J].眼科研究,2019,27(12)：1165-1168．

[2] 高静,刘晓,王敏哲,等.VEGF、SDF-1在糖尿病视网膜血管病变发生、发展中的作用及机制[J].新疆医科大学学报,2016,39(10)：1286-1290, 1298．

[3] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2017年版)[J].中华糖尿病杂志,2018,10(1)：4-67.

[4] 李娟,孙源博,王德平,等.羟苯磺酸钙胶囊治疗单纯型糖尿病视网膜病变疗效观察[J].中国医院用药评价与分析,2015,15(4)：469-471.

[5] 中华医学会眼科学会眼底病学组.我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(2014年)[J].中华眼科杂志,2014,50(11)：851-865.

[6] 李凤鸣.中华眼科学[M].2版.北京：人民卫生出版社：2169.

[7] GASPERINI G, DE SIQUEIRA I C, COSTA L R. Lower-level laser therapy improves neurosensory disorders resulting from bilateral mandibular sagittal split osteotomy：a randomized crossover clinical trial[J]. J Craniomaxillofac Surg,2014,42(5)：e130-133.

[8] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京：中国医药科技出版社,2002：312-316.

[9] MOHER D, LIBERATI A, TETZLAFF J, et al. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses：the PRISMA statement[J]. PLoS Medicine,2009,6(7)：873-880.

[10] 杜军辉,张中,李俊琪,等.复方血栓通对糖尿病视网膜病变患者血脂及眼底微动脉瘤影响[J].现代中西医结合杂志,2018,27(6)：663-665.

[11] 万丽,刘文斌,唐于荣,等.复方血栓通对糖尿病性视网膜病变患者CXCL16、VCAM-1表达的影响[J].现代中西医结合杂志,2015,24(36)：4025-4027.

[12] 喻巍,林柏松,马淑凤,等.羟苯磺酸钙联合复方血栓通胶囊治疗早期糖尿病性视网膜病变的疗效及对血清IGF-1和VEGF水平的影响[J].中国老年学杂志,2017,37(21)：5311-5313.

[13] 孟宪民,张书申,段永畅.复方血栓通治疗糖尿病视网膜病变临床观察[J].河南大学学报(医学版),2012,31(2)：151-152.

[14] 柴芳,王越,黄强.复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙治疗早期糖尿病性视网膜病变对IGF-1、VEGF及血液动力学指标的影响[J].实用中医药杂志,2018,34(11)：1360-1362.

[15] 王巧凡,邱晓堂,汤爱灿,等.中西医结合治疗糖尿病视网膜病变临床观察[J].中国中医基础医学杂志,2013,19(7)：805-807.

[16] 武雪松.复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙治疗早期糖尿病性视网膜病变的临床疗效分析[J].首都食品与医药,2018,25(22)：34-36.

[17] 王茜.复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙治疗早期糖尿病性视网膜病变的临床疗效及对hs-CRP、IGF-1水平的影响[J].实用中西医结合临床, 2018,18(6)：16-17,53.

[18] 白云潇.中西医结合治疗糖尿病视网膜病变疗效观察及安全性评价[J].中医临床研究,2016,8(31)：17-19.

[19] 瞿正旭.复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙治疗糖尿病视网膜病变的疗效观察[J].中国现代医生,2018,56(5)：30-32.

[20] 肖立萍.复方血栓通联合羟苯磺酸钙治疗非增殖期糖尿病视网膜病变的临床疗效观察[J].吉林医学,2016,37(9)：2254-2255.

[21] 胡丹.羟苯磺酸钙联合血栓通对糖尿病视网膜病变致患者视野缺损的临床疗效[J].医学理论与实践,2017,30(5)：670-671.

[22] 艾薇.羟苯磺酸钙联合复方血栓通胶囊治疗糖尿病性视网膜病变的价值[J].中国保健营养,2017,27(35)：129.

[23] 裴瑞,高珩.复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙治疗早期糖尿病性视网膜病变的疗效及对hs-CRP、VEGF和IGF-1水平的影响[J].现代中西医结合杂志,2015,24(35)：3896-3898,3907.

[24] 陈科峰.复方血栓通联合羟苯磺酸钙治疗早期糖尿病视网膜病变的临床效果观察[J].淮海医药,2019,37(1)：72-74.

[25] 隋亚楠.复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙治疗糖尿病视网膜病变的疗效观察[J].内蒙古中医药,2017,36(8)：93.

[26] 饶小娟,吴毓敏,魏丽娟,等.中西医结合与单纯西医治疗NPDR早期患者的疗效比较[J].国际眼科杂志,2017,17(1)：148-150.

[27] 马京平.复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙治疗早期糖尿病性视网膜病变[J].国际眼科杂志,2018,18(2)：305-308.

[28] 李琴.羟苯磺酸钙结合复方血栓通胶囊对早期糖尿病性视网膜病变病人临床疗效及VEGF和IGF-1水平的影响研究[J].世界最新医学信息文摘,2018,18(37)：99-101.

[29] ABDULAAL M, HADDAD N M, SUN J K, et al. The role of plasma kallikrein-kinin pathway in the development of diabetic retinopathy：pathophysiology and therapeutic approaches[J]. Semin Ophthalmol,2016,31(1/2)：19-24.

[30] 赵进喜,王世东,黄为钧.中医药防治糖尿病及其并发症研究述评[J].世界中医药,2017,12(1)：10-15.

[31] 古丽丽,王慧敏.三七总皂苷对血液及造血系统的药理作用研究进展[J].首都医药,2012,5(10)：37-38.

[32] 根荣.黄芪的现代药理研究及其临床应用[J].中国中医药现代远程教育,2010,15(23)：68.

[33] 李楠,范颖,贾旭鸣,等.黄芪不同有效部位对糖尿病模型大鼠血清胰岛素、脂联素的影晌[J].中国实验方剂学杂志,2011,17(5)：144-146.

[34] 邢玉傲.复方血栓通胶囊对糖尿病大鼠微血管保护作用及机制探讨[D].上海：第二军医大学,2010.

Meta-analysis and Trial Sequential Analysis of Efficacy of CompoundCapsules Combined with Calcium Dobesilate Tablet in the Treatment of Early Diabetic Retinopathy

CHENG Juanjuan1, YUAN Liyi2, ZENG Yuanyuan2, XI Yuantang1, WANG Yousheng3

To systematically review efficacy of compoundCapsules combined with calcium dobesilate tablet for early diabetic retinopathy (DR); To provide references for clinical treatment.Chinese Biomedical Literature Database (CBM), China Knowledge Resources Database (CNKI), Chinese Academic Journals Database (Wanfang Data), Chinese Sci-tech Periodicals Database (VIP), PubMed, Embase, and Cochrane Libarary were retrieved. RCTs about experimental group (CompoundCapsules combined with calcium dobesilate tablet for early DR) and control group (calcium dobesilate tablet alone) were collected. Cochrane5.1.0 bias risk assessment tool was used to evaluate the methodological quality of the included studies, data were extracted, and Meta-analysis was performed with RevMan5.2. The inversion funnel chart method and Egger's test were used to evaluate publication bias, and TSA 0.9 software was used to conduct trial sequential analysis of the total clinical effective.Totally of 19 RCTs were included, involving 1778 patients. Results of Meta-analysis showed the total clinical effective rate (RR=3.74, 95%CI [2.87, 4.87],<0.001), the total clinical recurrence rate (RR=0.14, 95%CI [0.05, 0.37],=0.002), vision (MD=0.12, 95%CI [0.09, 0.15],<0.001), grayscale value of field of vision (MD=-1.01, 95%CI [-1.09, -0.93],<0.001), macular thickness (MD=-66.07, 95%CI [-74.10, -58.05],<0.001), the volume of hemangioma (MD=-3.27, 95%CI [-3.71, -2.84],<0.001), the number of hemangioma (MD=-2.59, 95%CI [-3.05, -2.13],<0.001), the area of hemorrhagic spot (MD=-0.93, 95%CI [-1.06, -0.80],<0.001) in the experimental group were better than those of the control group (<0.05). Besides, the ocular arterial blood flow velocity, serum inflammatory factor hs-CRP, blood sugar level, blood viscosity, VEGF, IGF-1 and the TCM symptom score in the experimental group were better than those of the control group (<0.05). Funnel plots and Egger’s linear regression showed that there was no publication bias. Sensitivity analysis showed that the results of this study were stable and reliable. No obvious adverse drug reactions were observed in all studies. Trail sequential analysis suggests that the evidence for the efficacy of CompoundCapsules combined with calcium dobesilate tablet is better than that of calcium dobesilate tablet alone for early DR.The efficacy of CompoundCapsules combined with calcium dobesilate tablet is better than that of calcium dobesilate tablet alone for early DR, without obvious adverse reactions. The exact conclusions need to be confirmed by more high-quality, multi-center, large-scale RCTs.

CompoundCapsules; calcium dobesilate tablet; diabetic retinopathy; Meta-analysis; trial sequential analysis