来曲唑治疗睾丸生精功能障碍疗效及对性激素水平的影响

王澍弘 李晶 李行 李美材 李晓霞 龙腾博 王顺德

国内男性不育的发生率呈逐渐升高的趋势[1]，通过常规的临床与实验室检查，不少患者仍未能明确不育症的病因，只能进行经验性的药物治疗[2]，其中一大部分患者表现为睾丸生精功能障碍，即少精症或无精症，严重影响了患者的生活质量。来曲唑是一种高选择性的第三代芳香化酶抑制剂，其能通过抑制芳香化酶来阻止患者体内的雄激素转化成雌激素，从而降低体内雌激素水平，增强男性患者的睾丸生精功能，近年来在男性不育症患者的应用越来越广泛[3]，但多为国外研究报道，国内男性人群的应用研究较少。本研究回顾性分析了我院近年来行来曲唑治疗的睾丸生精功能障碍患者的临床资料和随访结果，重点探讨来曲唑对患者性激素水平的影响以及临床疗效，为临床提供参考依据，现将结果报道如下。

对象与方法

一、研究对象

选取2014年6月至2017年8月期间在我科经来曲唑治疗的203例睾丸生精功能障碍患者为研究对象，其中年龄20～46岁，平均(30.1±4.9)岁，不育病程4个月～16年，平均(5.0±3.1)年。纳入标准：(1)至少2次精液检测为中重度少精子症(精子浓度<10×106/ml或无精症(2次以上精液分析离心未发现精子)，且未发现染色体核型异常、梗阻、创伤、免疫、内分泌、感染、精索静脉曲张等病因；(2)同意服用来曲唑，能配合医嘱完成规律治疗，至少服药6个月。排除标准：(1)合并生殖器官先天性畸形、睾丸肿瘤等其他生殖系统疾病；(2)合并循环、神经、消化、泌尿、血液等系统的严重疾病或恶性肿瘤；(3)既往接受过任何影响性激素水平的药物。根据精液检测水平分为中重度少精子症组(n=165)和无精症组(n=38)。

二、方法

1.服药方法：目前国内外均未统一来曲唑治疗睾丸生精障碍的用药标准，本科室参考国内外研究的报道，结合自身的经验，决定给予患者来曲唑(江苏恒瑞医药股份有限公司提供，国药准字号H19991001，规格为2.5 mg/片)，每晚19:00服用1片，持续用药28天，停药8 d后复查性激素、肝功能与精液分析，如果FSH、LH 升高至正常值上限2倍及以上，予以“降调”，方法为十一酸睾酮胶丸(安特尔)80 mg口服，2次/d(餐中用，进食正常适当油腻饮食)，持续1月，当FSH、LH增高超过正常值上限2倍以下，方再次用药，否则退出研究[4]；如果FSH、LH 升高在正常值上限2倍以下，则继续按照上述方法应用来曲唑。

2.观察指标：所有患者定期复查以下三个项目：(1)性激素：在给药前、给药后3天、10天、30天、60天、90天、120天、150天、180天检测患者的性激素水平，采集清晨空腹肘静脉血3ml，采用化学发光法(美国贝克曼库尔特公司提供机器与试剂盒)检测睾酮(T)、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、泌乳素(PRL)、抑制素B(INHB)的水平，计算前两个指标的比值T/E2。成年男性的各性激素水平参考范围如下：T(12.15～37.13 nmol/L)、E2(73.40～275.25 pmol/L)、FSH(1.27～19.26 U/L)、LH(1.24～8.62 U/L)、PRL(0.12～0.60 nmol/L)、INH-B(70.6～258.5 pg/ml)。(2)精液分析：推荐进行手淫法取精，如有必要采用同房取精，立即对取出的精液进行离心(3000 r/min×15 min)，倒掉上清后对沉淀进行显微镜检查，采用WHO第五版精液的检测标准作为精液质量的判断依据，记录精子总数、活动率、存活率等，计算有效精子总数，即能正常活动的、正常形态的精子数量，以此来评估精子数量和质量[4]。(3)睾丸活检：无精症组患者服药前和服药后6个月行一次经皮穿刺进行睾丸活检，注意活检前5 d内停药，根据活检结果和具体病情决定是否继续服药，两次活检之间至少间隔6个月，采用国际上通行的睾丸组织病理使用JOHNSEN评分[5]来评价睾丸生精功能，病理评分从高到低评为10-1分，以反映睾丸生精状态：10分为正常；9-8分：生精减少；7-3分：没有精子，但有生精细胞；2-1分：没有生精细胞。中重度少精子症组无需进行睾丸活检。(4)血生化检测：取空腹静脉血进行常规检测肝肾功能电解质，并密切随访患者治疗期间有无消化道、皮肤等不适感。

结 果

一、给药后的性激素水平变化

给药后患者的血T、FSH、LH、INH-B水平、T/E2的比值显著升高，血E2水平显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，而血PRL水平给药前后无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

二、中重度少精子症组给药后精液分析结果变化

中重度少精子症组患者给药6个月后的精子总数、形态正常率、存活率、a+b级的精子比例、有效精子总数比给药前均显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)，仅有11例(6.7%)患者的精液分析结果无改善。详见表2。

表1 全部患者给药前后的性激素水平结果比较Table 1 Comparison of Sex Hormone Levels of All Patients Before and After Administration

*P<0.01,compared with before the treatment

表2 中重度少精子症组患者给药前后的精液分析结构比较Table 2 Comparison of Semen Analysis Structure of Patients with Moderate and Severe Oligospermia before and after Administration

*P<0.05,compared with before the treatment

三、无精症组给药后精液分析与睾丸活检结果变化

精液分析方面，无精症组38例患者中仅有1例(2.6%)患者给药6个月后的精液中出现精子，其有效精子总数的平均值为0.43×106/ml。但在睾丸活检方面，给药前JOHNSEN评分为(6.8±2.4)分，治疗6个月后JOHNSEN评分为(8.5±0.9)分，组间比较具有统计学意义(t=4.1，P<0.05)。详见表3。

四、安全性评价

全部患者在治疗期间均未出现严重并发症，耐受性良好，所有不良事件在停药后均消失，具体包括：10例(4.9%)患者出现肝功能轻度异常(主要表现为ALT与AST升高)，且肾功能电解质均未出现异常；6例(3.0%)出现颜面轻度潮红，无需进行处理；2例(1.0%)出现皮疹，其中有一例因此服药6个月后停药；3例(1.5%)出现消化道不适，给予对症处理后痊愈；1例(0.5%)患者出现轻微头痛，能耐受。无需进行处理。

表3 无精症组患者给药前后的睾丸活检JOHNSEN评分结果比较(%)Table 3 Comparison of JOHNSEN score results of testicular biopsy before and after drug administration in azoospermia group (%)

*P<0.05,compared with before the treatment

讨 论

芳香化酶是一种细胞色素P450酶类，广泛分布于睾丸、卵巢、脑、肝、乳腺、脂肪等多个器官或组织中，其生理作用主要是T与雄烯二酮分别转化为E2与雌酮，从而参与了雌激素的合成，故对于女性而言，芳香化酶抑制剂能显著降低体内雌激素的水平，从而增加垂体促性腺激素的分泌，促进卵泡的发育，目前广泛用于多囊卵巢综合征患者[6-8]。近年来，芳香化酶抑制剂开始逐渐用于男性不育患者，其能在一定范围内具备降低男性体内的E2和升高T、FSH水平的功能，从而增强生精功能，尤其适用于睾丸生精功能功能障碍者，在辅助生殖技术中应用越来越广[9-10]。来曲唑是一种人工合成的非甾体第三代芳香化酶抑制剂，选择性很高，有效性和安全性令人满意，在男性不育患者的应用报道很少，主要采用2.5mg/d的剂量。2009年，Patry等[4]首次采用来曲唑治疗1例31岁的特发性非梗阻性无精症(NOA)患者，服用1个月(2.5mg/d)后血T升高2倍，FSH与LH也逐渐增高，4个月后睾丸活检证实出现活跃的精子。2014年国内有学者首次报道采用来曲唑治疗1例28岁NOA的患者，连续服用6个月(2.5mg/d)后复查，同样表明FSH、T/E2显著升高，恢复了生精功能[11]。自此之后，国内外越来越多的研究[12-13]开始支持来曲唑对睾丸生精功能障碍者的疗效，但多为个案报道，例数较少，且较少关注少精症的效果。

本研究回顾性分析了203例采用来曲唑治疗的睾丸生精功能障碍患者的临床资料，包括165例少精症和38例无精症患者，所有患者均至少服药1个疗程(6个月)，期间多次复查血性激素水平变化，6个月后进行精液分析和睾丸活检检测，结果表明给药后患者的血T、FSH、LH、INH-B水平、T/E2的比值均显著升高，血E2水平显著降低，T/E2的比值迅速升高，且在给药后这些指标即有明显改变。为了维持良好的生精功能，男性的血清性激素水平应维持在一定范围内，血清E2过高能负反馈地抑制下丘脑-垂体轴，从而抑制FSH、LH的分泌，阻碍精子的发生，而睾丸生精障碍患者的芳香化酶活性常较强，表现为血清E2水平升高和T水平相对低下，本研究表明来曲唑能显著抑制芳香化酶的活性，给药后迅速降低血E2水平，升高血T水平，已有研究表明T/E2的比值是影响来曲唑增加精子浓度的关键因素[14]。并且，本研究表明来曲唑能显著增加血FSH、LH、INH-B的水平，被认为男性生精功能的重要激素，尤其是INH-B，其能直接反映睾丸的生精功能，是临床上评价男性生育力的关键指标[15-16]。在服药6个月后，本研究对所有患者进行了精液分析，结果提示对于少精症患者而言，其治疗效果较为显著，精子总数、形态正常率、存活率、a+b级的精子比例、有效精子总数比给药前均显著升高，即精子的数量与活力均有明显提高，无效率仅为6.7%。田芙颖等[17]研究同样表明来曲唑能有效提高少弱精子症患者的T水平、T/ E2值以及精液参数。但是，对于无精症患者而言，来曲唑的疗效较差，欧阳海等[18]研究表明NOA患者在服用来曲唑后尽管激素水平有所改善，但无1例患者的精液中见到活力精子，且睾丸活检未见到生精功能活跃的病理表现。本研究纳入了38例无精症患者，尽管经过6个月治疗后仅有1例(2.6%)患者的精液中重现有活力的精子，睾丸活检JOHNSEN评分明显高于治疗前，故来曲唑同样能用于排除梗阻性病因的无精症患者，但可能需要更多的疗程来起到更好的效果。安全性方面，来曲唑的不良反应少且轻，主要与其高选择性有关，本研究并未发现严重不良事件发生，来曲唑治疗至少6个月～1年，部分患者用药时间长达2年以上。

综上所述，来曲唑能显著降低睾丸生精功能障碍患者的血E2水平，提高血T、FSH、LH、INH-B的水平，明显改善生精功能，可为无精症治疗提供一个新的选择，具备进一步研究价值。