替比夫定联合乙肝免疫球蛋白对乙肝病毒母婴传播的阻断效果

刘昆洋，郑阳

（郑州人民医院 检验科，河南 郑州450000）

乙肝病毒属于嗜肝脱氧核糖核酸的一种，体积较小，由乙型肝炎表面抗原 （HBsAg）外膜及中心部分的核心抗原（HBcAg）和E抗原 （HBeAg）组成，内核中心含有病毒基因（DNA）和DNA多聚酶［1］。围产期母婴传播是乙肝病毒最主要的传播途径之一，包括宫内感染、产时传播及产后传播3种方式。乙肝病毒传播会给产妇及新生儿的健康带来较大风险，故阻断母婴传播是乙肝源头预防方式［2］。乙肝免疫球蛋白是一种浓缩型被动免疫制剂，可用于预防乙肝病毒入侵复刻，但其可能导致乙肝病毒变异，产生免疫逃逸株，变异株一旦开始传播将无法控制，预防效果不理想［3］。而替比夫定是用于治疗慢性乙肝的核苷类似物药物，具有较强的特异性，抗乙肝病毒效果较好，耐药性较低［4］。基于此，本研究探讨替比夫定联合乙肝免疫球蛋白对母婴传播乙肝病毒的阻断效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017年1月至2018年7月我院收治的乙型肝炎病毒表面抗原阳性产妇130例，采用随机数字表法分为两组，各65例。对照组年龄22～38岁，平均 （30.13±5.67）岁；孕周26～40周，平均 （35.57±4.03）周；慢性肝炎患者41例，病毒携带者24例。观察组年龄23～38岁，平均 （31.00±5.93）岁；孕周27～40周，平均 （33.98±3.89）周；慢性肝炎患者39例，病毒携带者26例。两组的一般资料比较，差异无统计学意义 （P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，且产妇及其家属均自愿签署知情同意书。

1.2诊断标准按以下诊断标准［5］：①HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、乙肝病毒脱氧核糖核酸 （HBV-DNA）和HBeAg阳性，乙肝E抗体 （HBeAb）阴性，血清转氨酶（ALT）持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。②HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg和HBV-DNA阳性，HBeAg持续阴性，HBeAb阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。

1.3入选标准纳入标准：符合上述诊断标准；经检查确诊为慢性乙型肝炎患者或乙肝病毒携带者；未使用其他研究药物及无抗病毒治疗史；单胎产妇。排除标准：对本研究所用药物有过敏史者；艾滋病感染或病毒携带者；其他类型肝炎或重叠感染者；严重脏器功能损伤者；精神疾病者。

1.4治疗方法对照组单用乙肝免疫球蛋白 （广东卫伦生物制药有限公司，国药准字S20043063，规格：100 IU）治疗，新生儿在出生24 h内、1个月月龄及6个月月龄时分别接受肌肉注射乙肝免疫球蛋白200 IU，同时注射乙肝疫苗10 μg。观察组在对照组基础上加用替比夫定片 （北京诺华制药有限公司，国药准字H20070028，规格：600 mg）治疗，孕妇在孕期28～36周服药，饭后口服，1片／次，1次／d。两组新生儿均接受人工喂养，同时减少母婴间密切接触，随访观察12个月。

1.5 评价指标比较两组产妇治疗前后的HBV-DNA水平，以及新生儿出生12个月后的HBsAg及HBV-DNA阳性率。采用酶联免疫吸附试验测定HBsAg，试剂由上海恒远生物科技有限公司生产；采用实时荧光定量PCR法检测HBV-DNA，仪器由西安天隆科技有限公司生产；操作均严格按照说明书进行。

1.6 统计学方法采用SPSS 22.0软件处理数据，计数资料用百分比表示，采用χ2检验；计量资料用±s表示，比较采用t检验；P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 产妇HBV-DNA水平观察组产妇治疗后的HBV-DNA水平显著低于对照组，差异有统计学意义 （P＜0.05）。见表1。

表1 两组产妇的HBV-DNA水平比较 （±s，×106copies／mL）

表1 两组产妇的HBV-DNA水平比较 （±s，×106copies／mL）

组别 n 治疗前 治疗后 t P观察组 65 6.65±2.14 3.83±1.39 8.910 0.000对照组 65 6.48±2.51 6.22±2.35 0.610 0.543 t 0.416 7.057 P 0.679 0.000

2.2 新生儿乙肝标志物阳性率出生后12个月，观察组新生儿的HBsAg、HBV-DNA阳性率均显著低于对照组，差异有统计学意义 （P＜0.05）。 见表 2。

表2 两组新生儿的乙肝标志物阳性率比较 ［n（%）］

3 讨论

乙肝是全球性高发疾病，乙肝病毒侵入机体后，可引起机体细胞免疫及体液免疫应答，同时激发自身免疫反应及调节功能的紊乱，从而引起肝细胞变性或坏死，诱发肝脏病变，少数患者病情迁延可转为肝硬化甚至肝癌，严重危害患者的生命安全。母婴传播是乙肝病毒最主要的传播途径之一，随着医疗技术的发展，新生儿在接受乙肝疫苗联合高效价乙肝免疫球蛋白注射后，感染率明显下降，但仍有部分宫内感染婴儿阻断失败，且目前尚无补救措施［6］。因此，如何提高免疫效果，降低母体病毒承载量，有效减少乙肝病毒通过母婴途径传播是临床医学亟待解决的重要问题。

乙肝免疫球蛋白是一种被动型免疫制剂，患者能从中迅速获得被动免疫保护，短期内即可起效，中和并消除人体血清中游离的乙肝病毒，避免其感染定位［7］。但乙肝免疫球蛋白在免疫过程中可能引发母体肾功能负担加重、机体免疫反应或现有乙肝病毒变异，产生免疫逃逸株，一旦在人群中传播，现行疫苗将无法预防，给人体带来更大风险。替比夫定是一种具有特异性和选择性的抗乙肝病毒药物，可强效抑制乙肝病毒；同时现代药理学研究［8］表明，替比夫定只作用于乙肝病毒，对于其他类型逆转录病毒无作用，因此抑制效果较好，且相较于其他核苷类似物起效更快，耐药性低。本研究结果显示，观察组产妇治疗后的HBV-DNA水平比对照组低，新生儿HBsAg、HBV-DNA阳性率比对照组低，表明替比夫定联合乙肝免疫球蛋白在阻断乙肝病毒的母婴传播方面有积极作用。分析原因在于，乙肝治疗的根本目的是抑制乙肝病毒的转录复刻，替比夫定可在细胞激酶的作用下转化为活性代谢产物，通过与乙肝病毒中的腺苷竞争，抑制HBV-DNA多聚酶的活性，从而使自身整和进入HBV-DNA链，有效抑制乙肝病毒的复制；同时替比夫定可抑制乙肝病毒DNA第一链及第二链的部分片段合成。因此，产前孕妇服用替比夫定可有效降低血清中HBV-DNA的承载量，从而使宫内感染的风险降低；且替比夫定不会抑制人体正常DNA多聚酶活性，降低了用药风险。而对于新生儿，在出生24 h内及时接种乙肝免疫球蛋白及乙肝疫苗，药物可在短时间内快速起效，使机体快速获得被动免疫力，有效降低因产时传播及产后水平传播造成的病毒感染，降低乙肝标志物阳性率。联合用药较单一用药的阻断效果更好，毒副作用更小。

综上所述，替比夫定联合乙肝免疫球蛋白可有效降低产妇血清中HBV DNA的承载量，降低新生儿乙肝标志物阳性率，有效阻断乙肝病毒的母婴传播。