抗帕金森性精神病药物哌马色林的合成

胡 昆, 张美菊, 吴冬冬, 谢宇轩, 江书琦, 任 杰

(常州大学 制药与生命科学学院，江苏 常州 213164)

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一种常见的中老年神经系统慢性退行性疾病，多达50%的PD患者伴有帕金森精神病，其特征为幻觉和妄想[1-2]。目前对帕金森病的治疗研究侧重改善其运动症状，而对幻觉、妄想等非运动症状地治疗缺乏有效的药物[3-4]。哌马色林是由阿卡迪亚制药公司原研，2016年4月29日获得FDA批准上市，是FDA批准的首个且唯一的选择性靶向5-HT2A受体药物[5-6]，也是首个用于治疗帕金森病患者所产生的幻觉和妄想等精神症状的药物[7-9]。此外，哌马色林是一种非多巴胺神经递质类似物，不影响多巴胺功能，能够避免产生运动能力的衰退及病情加重等副作用[10-11]，临床应用广泛，市场需求大。

本文对国内外哌马色林合成方法进行了总结，主要有以下3种[12-14]。(1)以4-羟基苄胺为起始原料，经氨基保护、烃基化生成N-保护基-4-异丁氧基苄胺，氨基脱保护得到关键中间体4-异丁氧基苄胺，再与氯甲酸苯酯反应得到N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯，最后与另一个中间体4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶经氨解得到最终产品哌马色林。本路线的反应条件简单，但起始原料较为昂贵，生产成本高，并且，在此路线的第一步反应中，用到了剧毒物质氯甲酸甲酯，易燃，且有腐蚀性。(2)以4-羟基苯甲醛为原料，经烃基化、肟化反应、还原得关键中间体4-异丁氧基苄胺，再与光气经酰化反应得到4-异丁氧基苄基异氰酸酯，最后与另一个中间体4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶经氨解得最终产品哌马色林。此路线用到了高毒气体光气，并且生成的中间体4-异丁氧基苄基异氰酸酯不稳定，该路线收率也相对较低。(3)以对羟基苯乙酸甲酯为原料经烃基化、水解、得到4-异丁氧基苄基异氰酸酯，最后与另一个中间体4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶经氨解得最终产品哌马色林。此路线虽然在合成4-异丁氧基苄基异氰酸酯的步骤中避免使用了光气，但中间体4-异丁氧基苄基异氰酸酯不稳定，易水解，且其最终合成步骤中使用了柱层析，降低了工业化价值。

Scheme 1

本文设计了一条新的哌马色林的合成路线。以对羟基苯乙酸为原料，经酯化反应得到对羟基苯乙酸甲酯(3); 3与溴代异丁烷经烷基化反应生成4-异丁氧基苯乙酸甲酯(4); 4经水解反应生成4-异丁氧基苯乙酸(5); 5经过酰化反应得到4-异丁氧基苯乙酰胺(6); 6经霍夫曼重排生成4-异丁氧基苄基氨基甲酸甲酯(7)[15-16]; 7经水解反应合成4-异丁氧基苄胺(8); 8经酰化反应生成N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯(9)；再以对氟苄氨(11)和N-甲基-4-哌啶酮(12)为原料经过还原胺化生成中间体4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(10);最后中间体(9)与10经氨解得最终产品哌马色林(Scheme 1)，总收率50.2%，其结构经1H NMR和13C NMR确证。该合成路线主要有3个创新点：(1)与现有的哌马色林的合成路线相比，该路线具有成本低、避免使用光气等高毒试剂、合成绿色环保、避免使用柱层析、收率较高等优点。(2)合成过程中发现了一个新化合物6。(3)化合物6通过霍夫曼降解、水解两步反应合成了价格较昂贵的哌马色林关键中间体苄氨8，该方法未见报道。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker Avance III 400 MHz型核磁共振仪(TMS为内标)；Agilent 1220型液相色谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 3的合成

精确称取对羟基苯乙酸10.0 g(65.72 mmol)，加入250 mL圆底烧瓶中，用甲醇(100 mL)溶解，滴加浓硫酸(0.5 mL)，滴毕，搅拌下回流反应6 h。减压蒸除甲醇，得黄色黏稠液体，向反应瓶中加入水(200 mL)，分液，用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤至pH=7，分液，有机相依次用饱和食盐水(2×100 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得黄色油状液体3 10.7 g，收率98.2%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.10(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.73(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 3.55(s, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 173.65, 155.17, 130.45, 128.38, 115.67, 52.37, 40.33。

(2) 4的合成

将3 11.3 g(68.01 mmol)加入250 mL圆底烧瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺(50 mL)溶解后，依次加入碳酸钾14.1 g(102.02 mmol)和溴代异丁烷23.2 g(170.02 mmol)，搅拌下于80 ℃反应24 h。抽滤，滤液中加入水(150 mL)后，分液，用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取，合并有机相，滤液减压蒸干约2/3，残余物用1 mol·L-1氢氧化钠溶液(2×25 mL)洗涤，超声震荡10 min，再次用饱和食盐水(2×100 mL)洗涤，收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得黄色黏稠液体4 13.8 g，收率91.3%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.21(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.89(d,J=12.0 Hz, 2H), 3.73(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 3.58(s, 2H), 2.07～2.11(m, 1H), 1.05(d,J=8.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 172.44, 158.42, 130.24, 125.79, 114.61, 74.43, 52.02, 40.34, 28.29, 19.30。

(3) 5的合成

将4 11.0 g(49.49 mmol)加入250 mL圆底烧瓶中，用甲醇(40 mL)溶解后，滴加1 mol·L-1氢氧化钠溶液(30 mL)，搅拌下回流反应1 h。减压蒸除甲醇，向反应瓶中加入水(200 mL)，置于冰浴中，用浓盐酸调至pH 1～2，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用水(3×100 mL)洗涤，真空干燥得白色粉末5 8.5 g，收率82.5%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.18(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.86(d,J=12.0 Hz, 2H), 3.70(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.57(s, 2H), 2.03～2.09(m, 1H), 1.01(d,J=4.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 180.18, 160.12, 131.93, 126.60, 116.23, 75.99, 41.79, 29.82, 20.84。

(4) 6的合成[17-18]

在100 mL圆底烧瓶中加入氯化亚砜(22 mL)，小批量加入5 8.0 g(38.41 mmol)，搅拌回流30 min。减压蒸除溶剂，得到深黄色稠状物，向圆底烧瓶中加入乙腈(80 mL)，滴加至预先冰浴下的氨水(50 mL)中，冰浴下反应1 h。减压蒸除溶剂，向圆底烧瓶中加入水200 mL，超声震荡10 min，抽滤，白色固体用水(3×100 mL)洗涤，干燥恒重后，得到白色粉末标题化合物6 7.3 g，收率92.0%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.19(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.92(d,J=12.0 Hz, 2H), 3.73(d,J=4.0 Hz, 2H, 8-H), 3.54(s, 2H, 12-H), 2.08～2.12(m, 1H, 9-H), 1.05(d,J=8.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 173.08(C13), 157.82(C2), 130.46(C6), 128.79(C5), 114.62(C1), 74.17(C8), 41.84(C12), 28.18(C9), 19.55(C10); Anal. calcd for C12H17NO2: C 69.54, H 8.27, N 6.76, found C 69.26, H 8.01, N, 6.92。

(5) 7的合成

将6 10.0 g(48.25 mmol)溶于甲醇(50 mL)中，依次加入N-溴代丁二酰亚胺12.9 g(72.48 mmol)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯14.7g(96.63 mmol)，全部投料完毕后，搅拌下回流反应8 h。减压蒸除甲醇，残余物加入水(100 mL)，析出米白色固体，抽滤，滤饼用混合溶剂(乙酸乙酯/石油醚=1/100,V/V)120 mL洗涤，抽滤得白色固体7 10.0 g，收率87.7%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.18(d,J=12.0 Hz, 2H), 6.83(d,J=8.0 Hz, 2H), 4.25(d,J=4.0 Hz, 2H), 3.64～3.68(m, 5H), 2.00～2.10(m, 1H), 1.01(d,J=4.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 158.68, 157.09, 130.48, 128.87, 114.61, 74.46, 52.13, 44.59, 28.27, 19.28。

(6) 8的合成[19]

精确称取氢氧化钾14.2 g(252.8 mmol)，加入250 mL圆底烧瓶中，加入无水乙醇(120 mL)，超声溶解；加入7 6.0 g(25.28 mmol)，搅拌下回流反应4 h。抽滤，滤液用1 mol·L-1稀盐酸中和至pH≈7，加入水(100 mL)，分液，有机相用二氯甲烷(3×60 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得黄色油状液体8 4.5 g，收率99.3%；1H NMR(400 MHz, DMSO)δ: 8.45(s, 2H), 7.39(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.92(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 3.72(d,J=8.0 Hz, 2H), 1.93～2.00(m, 1H), 0.94(d,J=4.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, DMSO)δ: 159.3, 131.0, 126.4, 114.9, 74.2, 42.1, 28.1, 19.5。

(7) 9的合成[20]

精确称取8 4.5 g(25.10 mmol)，加入100 mL圆底烧瓶中，用二氯甲烷(100 mL)溶解；加入碳酸钾5.20 g(37.65 mmol)，冰浴下滴加氯甲酸苯酯4.72 g(30.15 mmol)，滴毕，于室温反应2 h。抽滤，滤饼用二氯甲烷(3×50 mL)洗去碳酸钾，收集洗液，减压蒸除二氯甲烷，残余物用甲醇重结晶，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体9 7.0 g，收率93.0%；1H NMR(400 MHz, DMSO)δ: 8.23(t,J=6.0 Hz, 1H), 7.37(t,J=8.0 Hz, 2H), 7.17～7.21(m, 3H), 7.09(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.89(d,J=12.0 Hz, 2H), 4.17(d,J=4.0 Hz, 2H), 3.70(d,J=4.0 Hz, 2H), 1.96～1.99(m, 1H), 0.95(d,J=4.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, DMSO)δ: 158.33, 155.04, 151.55, 131.58, 129.71, 128.99, 125.40, 122.25, 114.80, 74.21, 43.95, 28.18, 19.54。

(8) 10的合成

精确称取对氟苄胺5.0 g(39.96 mmol)和N-甲基-4-哌啶酮4.75 g(41.98 mmol)，加入250 mL圆底烧瓶中，用甲醇150 mL溶解；加入PTSA 0.38 g(2.00 mmol)，室温搅拌2 h；冰浴下分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)8.9 g(41.98 mmol)，加毕，反应12 h。减压蒸除溶剂，残余物加入10%氢氧化钠溶液100 mL，用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液(2×100 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得黄色油状液体10 8.5 g，收率96.0%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.27～7.30(m, 2H), 6.98～7.02(m, 2H), 3.78(s, 2H), 2.83(d,J=12.0Hz, 2H), 2.48(s, 1H), 2.26(s, 3H), 1.87～2.02(m, 5H), 1.40～1.50(m, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 163.08, 160.65, 136.31, 129.61, 129.53, 115.28, 115.07, 54.55, 53.66, 50.08, 48.21, 32.70。

(9) 1的合成

将9 1.0 g(3.34 mmol)加入100 mL圆底烧瓶中，用无水乙醇10 mL溶解；加入10 0.74 g(3.34 mmol)，滴加三乙胺0.3 g(3.34 mmol)，回流反应6 h。加入冰石油醚(10 mL)，析出白色固体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(1 mL)重结晶，真空干燥得白色固体1 1.3 g，收率91.0%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.15～7.18(m, 2H), 6.96～7.01(m, 4H), 6.78(d,J=8.0 Hz, 2H), 4.44～4.47(m, 1H), 4.26～4.33(m, 5H), 3.67(d,J=4.0 Hz, 2H), 2.86(d,J=8.0 Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 2.03～2.06(m, 3H), 1.61～1.72(m, 4H), 1.01(d,J=4.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 163.26, 160.82, 158.46, 158.06, 133.77, 130.99, 128.60, 127.70, 127.62, 115.92, 115.70, 114.51, 74.46, 54.98, 51.36, 45.30, 45.17, 44.45, 29.14, 28.26, 19.27。

2 结果与讨论

2.1 合成4的反应条件优化

该反应为烷基化反应，考虑到原料成本和反应能耗，研究考察了原料配比[r=n(溴代异丁烷)/n(3)]和反应时间对收率的影响。

(1)r

以化合物3 6.0 mmol为原料，1.5 eq.碳酸钾为碱，N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)为溶剂，反应温度为80 ℃，反应时间为36 h，考察r对收率的影响，结果见表1。由表1可以看出，当r=2.5时，产品收率相对较高，继续增大r，收率趋于稳定。因此反应的最佳r=2.5。

表1 r对化合物4收率的影响Table 1 Effect of r on yield of 4

(2) 反应时间

以化合物3 6.0 mmol为原料，1.5 eq.碳酸钾为碱，2.5 eq.溴代异丁烷，N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)为溶剂，反应温度为80 ℃，考察反应时间对收率的影响，结果见表2。由表2可以看出，当反应时间延长至24 h以后，反应收率趋于稳定。虽然反应36 h收率最高，但是反应时间较长，增加能耗和不可控因素。综合考虑，最佳反应时间为24 h。

表2 反应时间对化合物4收率的影响Table 2 Effect of reaction time on yield of 4

表3 反应温度对化合物7收率的影响Table 3 Effect of temperature on yield of 7

2.2 合成7的反应条件的优化

该反应为霍夫曼降解，反应历程中，酰胺先重排生成异氰酸酯，然后异氰酸酯与甲醇通过醇解生成氨基甲酸酯。结合实验发现反应温度和反应时间会影响霍夫曼重排。为寻求合成7的最佳反应条件，考察了反应温度和反应时间对收率的影响。

(1) 反应温度

以化合物6 4.8 mmol为原料，1.5 eq.N-溴代丁二酰亚胺，2.5 eq. 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，甲醇(5 mL)为溶剂，反应时间为10 h。考察了不同反应温度对收率的影响，结果见表3。由表3可以看出，反应温度为70 ℃时，产物收率相对较高，反应温度高于70 ℃时，收率趋于平稳，同时反应所需的能耗增大，故该反应的最佳温度为70 ℃。

(2) 反应时间

以化合物6 4.8 mmol为原料，1.5 eq.N-溴代丁二酰亚胺，2.5 eq. 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，甲醇(5 mL)为溶剂，反应温度为70 ℃。实验考察了不同时间对4-异丁氧基苄基氨基甲酸甲酯(7)的收率，结果见表4。由表4可以看出,反应时间为8 h时，产物收率相对较高，继续增加反应时间，收率基本不变，且增加时间意味着生产周期延长，能耗增加，综合考虑，最佳反应时间为8 h。

表4 反应时间对化合物7收率的影响Table 4 Effect of reaction time on yield of 7

以对羟基苯乙酸为原料，经酯化、烷基化、酯水解、酰化、霍夫曼重排、水解和酰化反应，再与4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶经过氨解反应合成了最终产物哌马色林，并对其合成工艺进行了优化，总收率为50.2%。与已有合成路线相比，该合成路线的主要创新点在于哌马色林中间体的合成。虽然路线相对较长，但起始原料成本低、不涉及剧毒试剂、后处理简单、收率较高，具有较好的工业生产前景。