血清胃蛋白酶原检测在胃癌高风险人群中的应用价值及中医证候相关性研究

浙江中医药大学附属第一医院 杭州 310006

胃癌（gastric cancer，GC）是最常见的恶性肿瘤之一，我国属GC高发国家，每年GC新发病例约40万例，死亡约35万例，新发和死亡病例数均占全世界GC总病例数的40%[1]。而癌症的早期发现、早期诊断及早期治疗是降低死亡率、提高生存率的主要策略[2]。根据我国国情及流行病学调查结果，中华医学会消化内镜学分会及中国抗癌协会肿瘤内镜专业委员会在《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见（2014年，长沙）》中对GC的高风险人群提出了明确的定义[3]。对GC高风险人群进行血清学及内镜下筛查，有利于改变我国GC的诊治形势。

血清胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）即胃蛋白酶的无活性前体，分为PGⅠ、PGⅡ两个亚型，PGⅠ主要由胃底及胃体的主细胞和颈黏液细胞分泌，PGⅡ还由胃窦幽门腺和十二指肠上段的Brunner腺分泌，所以PG能够反映胃黏膜形态和功能的改变[4]，对许多胃部疾病具有诊断价值。20世纪90年代以来，日本学者通过检测PG水平，提高了GC及其癌前病变的诊断率，且越来越被临床所认可[5]，还将PGⅠ水平≤70μg·L-1且 PGⅠ/PGⅡ比值 （PGⅠ/PGⅡ ratio，PGR）≤7.0作为筛查萎缩性胃炎的临界值[3]，但PG在GC高风险人群中的筛查价值，以及与中医证候的关系尚未见于报道。本研究拟通过比较不同病理状态下PGⅠ、PGⅡ水平和PGR的差异及中医证候分布特征，评价PG检测在GC高风险人群中的应用价值及与中医证型分布的关系。

1 对象和方法

1.1 研究对象 根据纳入标准和排除标准，选取2015年1月至2016年12月因消化道症状于我院门诊或住院治疗的GC患病高风险患者1 066例，其中男性 462例、女性 604例，年龄 40～80岁，平均（57.26±10.13）岁。纳入标准：（1）根据《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见（2014年，长沙）》[3]，以下符合第1条和第2～6条中任意1条均应列为GC的高风险人群：①年龄40岁以上，男女不限；②GC高发地区人群；③幽门螺杆菌感染者；④既往患有慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉、手术后残胃、肥厚性胃炎、恶性贫血等癌前病变者；⑤GC患者的一级家属；⑥存在GC其它高危因素者：高盐、腌制食物、吸烟、重度饮酒等。（2）患者知情并同意参加本研究，并签署知情同意书。排除标准：（1）1 年内有外科手术史者；（2）合并严重的心、肝、肾功能不全者；（3）有胃大部切除术史者；（4）合并严重精神疾病者；（5）拒绝参加本研究者。

1.2 检查内容及检测指标

1.2.1 胃镜及病理组织活检 所有患者均接受普通胃镜或无痛胃镜检查及病理组织活检，常规切片后行HE染色，记录内镜下诊断及病理检查结果，病理诊断参照《WHO消化系统肿瘤分类(2010版）》[6]及《慢性胃炎及上皮性肿瘤胃黏膜活检病理诊断共识》[7]。

1.2.2 PG检测 8D07 PGⅠ测定试剂盒、9D65 PGⅡ测定试剂盒、9D65-01 ARCHITECT PGⅠ校准品、9D65-02 ARCHITECT PGⅡ校准品、9D65-10 ARCHITECT PGⅠ质控品、9D65-10 ARCHITECT PGⅡ质控品均购于雅培贸易 （上海）有限公司 （批号：08339BE00、04549BE00、02521BE00、03477BE00、020 67BE00、02432BE00）。i-2000全自动化学发光免疫分析仪为美国贸易（上海）有限公司产品。所有患者的PG检测均在我院检验科完成，具体操作参照试剂盒说明书进行。

1.2.3 中医证候分型 根据 《慢性胃炎中西医结合诊疗共识意见（2011，天津）》[8]以及《慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见（2009，深圳）》[9]，符合中医证候分型者339例。以下证型主症必备，加次症2项以上即可诊断。

1.2.3.1 肝胃气滞证 主症：（1）胃脘胀满或胀痛；（2）胁肋胀痛。次症：（1）症状因情绪因素诱发或加重；（2）嗳气频作；（3）胸闷不舒；（4）舌苔薄白；（5）脉弦。

1.2.3.2 肝胃郁热证 主症：（1）胃脘饥嘈不适或灼痛；（2）脉弦或弦数。次证：（1）心烦易怒；（2）嘈杂反酸；（3）口干口苦；（4）大便干燥；（5）舌质红苔黄。

1.2.3.3 脾胃虚弱证（脾胃虚寒证） 主症：（1）胃脘胀满或隐痛；（2）胃部喜按或喜暖。次症：（1）食少纳呆；（2）大便稀溏；（3）倦怠乏力；（4）气短懒言；（5）食后脘闷；（6）舌质淡，脉细弱。

1.2.3.4 脾胃湿热证 主症：（1）胃脘痞胀或疼痛；（2）舌质红，苔黄厚或腻。次症：（1）口苦口臭；（2）恶心或呕吐；（3）胃脘灼热；（4）大便黏滞或稀溏；（5）脉滑数。

1.2.3.5 胃阴不足证 主症：（1）胃脘痞闷不适或灼痛；（2）舌红少津，苔少。次症：（1）饥不欲食或嘈杂；（2）口干；（3）大便干燥；（4）形瘦食少；（5）脉细。

1.2.3.6 胃络瘀血证 主症：（1）胃脘痞满或痛有定处；（2）舌质暗红或有瘀点、瘀斑。次症：（1）胃痛拒按；（2）黑便；（3）面色暗滞；（4）脉弦涩。

1.3 统计学分析 应用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析，计量资料以±s表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析；计数资料组间比较采用χ2检验或精确概率法。不符合正态分布和方差齐性时采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究共纳入1 066例患者，根据内镜及病理结果，慢性非萎缩性胃炎（chronic non-atrophic gastritis，CNAG）组 718 例，慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）组209例，胃上皮内瘤变（intraepithelial neoplasia of stomach，GIN） 组包括低级别上皮内瘤变（low-grade intraepithelial neoplasia of stomach，LGIN）、高级别上皮内瘤变（high-grade intraepithelial neoplasia of stomach，HGIN） 共 90 例，GC组49例。CNAG组平均年龄最小，为（56.20±9.59）岁，与 GIN 组（60.73±8.75）岁、GC 组（60.91±9.21）岁比较，差异有统计学意义（P=0.000，P=0.002）；CAG 组平均年龄次之，为（57.60±9.54）岁，与 GIN 组、GC 组比较亦有统计学意义（P=0.009，P=0.038）。将患者分为40～60岁、61～80岁两个年龄段，进一步比较提示各组别患者性别、年龄段分布及不同年龄段PGⅠ、PGⅡ水平和PGR差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1、2。

表1 不同组别患者性别、年龄段分布情况Tab.1 Distribution of gender and age of patients in each group

表2 两个年龄段患者PG水平和PGR比较Tab.2 Comparison of PG levels and PGR in two age groups

2.1 各组患者的PG水平比较 CNAG组PGⅠ水平最高，与其他3组比较有统计学差异（P=0.000）。CAG组PGⅠ水平最低，与GIN组比较，差异有统计学意义（P=0.002）；与GC组比较，差异无统计学意义（P=0.145）。GIN组和GC组的PGⅠ水平无统计学差异（P=0.933）。GC组的PGⅡ水平高于其他3组，差异有统计学意义（P=0.002），其次是CNAG组，CAG组和GIN组差异无统计学意义 （P=0.512）。CNAG组的PGR在各组中最高，GC组最低，差异均有统计学意义（P=0.000）。见表 3。

2.2 LGIN组与HGIN组的PG水平比较 90例GIN组患者中，LGIN 72例、HGIN 18例，两组的年龄、性别差异无统计学意义（P＞0.05），LGIN组PGⅠ水平和PGR高于HGIN组，差异有统计学意义（P=0.047，P=0.01），但 PGⅡ水平无统计学差异（P=0.859）。见表 4。

2.3 不同组别中PG阳性分布情况 如上文所述，将PGⅠ≤70μg·L-1且PGR≤7定义为PG阳性，共有88例患者PG阳性。与CNAG组比较，CAG、GIN、GC组PG阳性检出率较高，差异有统计学意义（P=0.000）。见表5。

表4 LGIN、HGIN患者PG水平及PGR的比较Tab.4 Comparison of PG levels and PGR between LGIN and HGIN group

表5 各组患者PG阳性分布情况Tab.5 Distribution of PG positive in each group

2.4 不同中医证型患者的PG水平比较 339例患者中肝胃气滞证110例、肝胃郁热证79例、脾胃湿热证24例、脾胃虚弱证35例、胃络瘀血证32例、胃阴不足证59例，其中肝胃气滞证与肝胃郁热证患者较多（共占55.75%），提示GC高风险人群中肝胃不和证居多；其次是胃阴不足证（17.40%）。胃络瘀血证及胃阴不足证患者的平均年龄较大，肝胃气滞证的平均年龄最小，差异有统计学意义（P=0.008，P=0.017）。胃络瘀血证和胃阴不足证患者的PGⅠ水平较低，与肝胃气滞证、肝胃郁热证及脾胃湿热证比较，差异有统计学意 义 （P=0.008，P=0.004，P=0.003，P=0.003，P=0.005，P=0.003）。胃络瘀血证PGⅡ水平偏低，与肝胃气滞证、肝胃郁热证、脾胃湿热证及脾胃虚弱证比较，差异有统计学意义 （P=0.029，P=0.000，P=0.003，P=0.019）。胃络瘀血证患者PGR低于其他证型，差异有统计学意义（P=0.000）。见表6。

2.5 不同中医证型患者的病理类型比较 各组间不同证型患者的比例差异有统计学意义 （χ2=25.41，P=0.045），CNAG组、CAG组、GIN组中肝胃气滞证的比例均最高，GC组中胃络瘀血证及肝胃郁热证的比例最高。见表7。可见胃络瘀血证、肝胃郁热证对于GC具有一定提示意义。

3 讨论

PG是胃蛋白酶的前体，根据生化性质及免疫原性分为PGⅠ和PGⅡ，两者主要由胃底及胃体的主细胞和颈黏液细胞分泌，此外，PGⅡ还由胃窦幽门腺和十二指肠上段的Brunner腺分泌。PG在血液中保持较稳定的水平，当胃黏膜发生病变时，PG水平也随之发生变化。因此血清PG水平已成为胃黏膜病变早期筛查的研究热点，专家认为其对于CAG、GC等疾病具有较强的预示作用[10-12]。

表6 不同中医证型患者基本信息及PG水平比较Tab.6 Comparison of basic information and PG level of patients with different TCM syndromes

表7 不同中医证型患者的病理类型比较[例（%）]Tab.7 Comparison of pathological types of patients with different TCM syndromes[cases(%)]

PG分泌受到多种因素的影响，年龄、精神紧张、缺氧等都会影响其分泌[13-14]，肠型GC的发生往往经历了活动性炎症、腺体萎缩、肠上皮化生、上皮内瘤变、癌变的Correa级联过程[15]。本研究检测了CNAG、CAG、GIN、GC的PG水平变化，结果提示CNAG的PGⅠ水平最高，CAG组的水平最低，GC组、GIN组水平高于CAG组，可能由于胃黏膜是PG分泌的主要场所，当腺体发生萎缩、凋亡时，胃底腺减少，主细胞的分泌功能降低，因此PGⅠ水平减低。这说明PGⅠ水平可以反映胃黏膜萎缩的程度，进而可以作为GC高风险人群患病风险的筛查指标，与既往研究结果一致[16]。

GC 组的 PGⅡ水平最高，平均值为 19.47μg·L-1，马亚楠[17]在研究中发现从CNAG组到CAG组，再到GC组，PGⅡ水平依次上升，说明PGⅡ与GC发生的风险相关。PGⅡ由多种腺体分泌，因此胃黏膜的萎缩程度对PGⅡ的影响相对较弱，与既往研究结果类似[18]。

与GC组比较，GIN组PGⅠ水平无统计学差异，多数GC发生前期已经有CAG的病史，因此PGⅠ的变化不明显；而随着疾病的迁延，胃黏膜的损伤累及全胃，PGⅡ水平也受到影响，因此GC组的PGR较GIN组进一步下降。PGR在CAG组和GC组最低，而两组间差异无统计学意义，这也和Zhang等[19]研究结果相似。CAG组PGR明显低于CNAG组和GIN组，GC组更低，说明PGR对于CAG和GC具有一定的参考价值，其临床意义相当于“血清学活检”[20]。GIN作为GC的重要癌前病变，其癌变率较高，需要定期跟踪和随访。Chang等[21]对既往有异型增生病史的患者进行PG水平检测，指出PGR对于异型增生的诊断具有重要意义。本研究同样对比了LGIN与HGIN的PG水平差异，结果显示HGIN患者的PGⅠ水平和PGR明显低于LGIN，差异有统计学意义，而PGⅡ水平差异无统计学意义。将 PGⅠ≤70μg·L-1且PGR≤7定义为PG阳性，结果PG阳性组中CAG、GIN、GC的检出率明显升高，这证实了PG阳性对GC的癌前病变及GC发生具有预测价值。

进一步对339例患者中医证候与PG变化的关系进行分析，发现各组间PGⅠ水平和PGR的差异有统计学意义，胃络瘀血证PGⅠ水平最低，这可能由于胃络瘀血患者往往病程持久，多种致病因素长期作用下导致形成瘀血；胃阴不足证PGⅠ水平次之，可能与疾病发展后期导致体内阴津不足，胃黏膜长期损伤，各种腺体和细胞受损进而影响PGⅠ合成和分泌有关。刘华一等[22]在研究中发现脾胃虚寒、胃络瘀血、胃阴不足3种证型患者的PGⅠ水平明显低于肝胃不和等证，认为前3种证型的患者可能胃黏膜萎缩程度更严重，多伴有肠上皮和幽门腺的化生。本研究还发现，CNAG组、CAG组、GIN组患者肝胃气滞证比例最高，GC组中胃络瘀血证及肝胃郁热证患者比例最高，这也和既往研究结果相似[23]，这可能是肝胃气滞证的病程较短，而胃络瘀血证及肝胃郁热证一般病程较长，由于湿热及瘀血等病理因素长期作用，导致胃黏膜反复受损，最终可能发生GC。

本研究提示不同病理类型GC高风险人群PG水平具有明显差异，PG水平可作为GC高风险人群筛查的可靠指标；同时中医证型亦与PG水平存在一定相关性，胃络瘀血证的PGⅠ水平及PGR较低，而胃络瘀血证中GC患者比例高，提示临床上应对PG阳性或（和）胃络瘀血证的GC高风险人群进行重点筛查。