妊娠早期母体肝脏代谢水平与妊娠期肝内胆汁淤积症的相关性研究

陈 赟，王婷婷

(浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院 妇产科，浙江 杭州 310006)

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)为妊娠中晚期特发性疾病，临床主要表现为皮肤瘙痒、血清总胆汁酸水平升高，可导致胎膜早破、早产、胎儿宫内窘迫、羊水胎盘粪染以及胎儿异常死亡、新生儿颅内出血等不良妊娠结局[1-2]。因此，ICP的预防和治疗在临床上受到高度重视。而若能在妊娠早期通过有效监测指标筛查出ICP的高危人群并及时进行有效管理，将能够大大降低ICP对母体和胎儿的不良影响。本研究旨在探讨妊娠早期母体肝脏代谢水平与后期发生ICP的相关性，为临床ICP早期筛查工作提供参考依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料 回顾性选取2016年1月—2018年12月于杭州市第一人民医院产科接受产检并分娩的ICP孕妇175例为观察组，并随机选取同期在我院分娩的175例健康孕妇为对照组，入组标准：年龄≥20岁；单胎妊娠；临床资料齐全；既往无肝胆系统、心血管系统及病毒性肝炎等疾病史；排除由其他疾病引起的皮肤瘙痒、黄疸等症状的患者。ICP诊断标准[3]：妊娠晚期出现皮肤瘙痒、黄疸等不适；血清胆汁酸升高>10 μmol/L；重度：TBA≥40 μmol/L；肝酶轻中度升高，为正常水平的2～10倍；待妊娠终止后，临床症状及肝功能恢复正常。所有患者各指标均为12周内测定，采血检查前2周均未服用过任何引起脏代谢水平异常的药物，本研究中纳入的ICP患者均发生于妊娠25周后，确诊为ICP者后，均及时实施严格管理和对症支持处理。

1.2 数据采集 采用一般资料调查表收集孕妇一般资料，年龄、孕周、体质量指数及妊娠早期(妊娠8～12周)母体肝脏代谢水平及实验室检查数据等。取孕产妇空腹肘静脉血3 mL，室温下，转速3 000 r/min离心10 min，分离上层血清，采用贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪检测相关肝脏指标水平。肝功能指标：丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、总胆红素(total bilirubin，TBil)、直接胆红素(direct bilirubin，DBIL)、血清总蛋白(total protein，TP)、血清白蛋白(albumin，Alb)。其它指标包括：血红蛋白(haemoglobin，Hgb)、血小板(platelet，Plt)、尿素氮(urea nitrogen，UN)、肌酐(creatinine，Cr)等。

2 结果

2.1 孕妇妊娠早期肝脏代谢水平 妊娠早期，观察组孕妇的年龄及ALT、AST、TBil、DBil、UN、Cr水平与对照组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)；2组孕妇的BMI、ALB、TP、Hgb、Plt水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组孕妇妊娠早期肝脏代谢水平比较

2.2 ICP危险因素的多因素Logistic回归分析 将单因素分析结果中有统计学意义的相关因素(年龄、ALT、AST、TBil、DBil、UN、Cr)纳入多因素Logistic回归分析，结果显示：孕妇年龄、妊娠早期母体肝脏代谢指标中ALT、UN为ICP发生的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 ICP危险因素的多因素Logistic回归分析

3 讨论

妊娠肝内胆汁淤积症是一种妊娠期特有的代谢性疾病，通常发生在妊娠晚期，少数在妊娠25周前出现，是引起围产儿发病率、死亡率增加的重要原因之一，并可导致无任何预兆的流产或死胎[4]。目前，ICP病因以及造成围生儿不良妊娠结局的具体机制尚未统一，种族、遗传、女性激素水平、营养和环境因素均可能存在一定的相关性[5]。

ICP最为典型的生化变化为高胆红素血症和高胆汁酸血症，胆汁酸具有一定细胞毒性作用，可以引起细胞凋亡及坏死，其所代谢的氧自由基可直接作用于胎儿细胞，从而对胎儿造成不良影响[6]。孕妇妊娠期体内胆汁酸含量的升高导致肝脏对胆红素及胆酸的代谢、排泄负担增加，造成胆汁酸代谢异常，引发母体高胆酸血症，导致孕妇全身皮肤瘙痒、黄疸多发[7]。而胆红素浓度过高时同样造成细胞毒性，且与胆汁酸相互作用下更为增强对细胞的毒性作用，导致ALT及AST异常释放[8]。TBA和TBil均常被作为为ICP诊断、治疗和预后的指标[9]。而AST和ALT是临床评估诊断肝细胞受损的常用指标，不仅检测便捷、费用经济，且较之其他的血清酶而言，AST和ALT的敏感度更高[10]。

有报道指出[11-12]，部分肝功能指标的异常通常早于临床症状的出现，对ICP的早期监测、筛查具有一定的指导意义。本研究发现ICP孕妇孕早期肝脏代谢指标(ALT、AST、TBil)水平明显高于正常健康孕妇(P<0.05)，多因素Logistic回归分析发现，高ALT水平是ICP的独立危险因素之一，提示妊娠早期母体血高ALT水平与ICP的发生密切相关，妊娠早期可通过监测ALT水平来辅助识别、筛查ICP高危孕妇，以便于及早进行严格管理，改善围产结局。

目前，有报道[13]指出，孕期雌激素水平异常升高、免疫功能紊乱、肝脏蛋白质合成及血清蛋白分泌量增多、胆酸排泄障碍是ICP发病的主要病理学基础。雌激素是由肝脏代谢后经由肾脏排出体外，若孕妇肝、肾脏功能受损，必将导致其体内雌激素代谢发生障碍，致使胆汁酸回流增加，引发胆汁淤积[14]。血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)为肾功能损害的早期判断评估指标，其值升高，提示肾功能可能存在不同程度的受损。本研究发现ICP孕妇孕早期UN、Cr水平明显高于正常健康孕妇(P<0.05)，多因素Logistic回归分析发现，高UN水平是ICP的独立危险因素。提示妊娠早期母体UN水平与ICP的发生密切相关，可通过孕早期UN水平监测提高ICP高危孕妇筛查率。

综上所述，妊娠早期肝脏代谢指标ALT和UN异常升高与ICP的发生存在一定相关性，孕早期可联合两项指标进行预测ICP发生风险。