西替利嗪辅助治疗对哮喘急性发作期患儿肺部通气功能及外周血巨噬细胞中Toll样受体水平的影响

刘 娟, 赵宏芳

(中国人民解放军空军军医大学第二附属医院 儿科, 陕西 西安, 710038)

哮喘为儿科常见呼吸系统疾病之一，患儿临床表现为喘息、咳嗽、肺部哮鸣音等，严重影响其正常生活及学习[1-2]。资料[3]显示，中国儿童中哮喘发病率约3.3%, 且有逐步增高趋势。哮喘发病机制至今尚不明确，一般认为与气道高反应性、变态反应密切相关[4]。布地奈德为吸入用糖皮质激素之一，可发挥强效局部抗炎作用，且结合雾化吸入能起到湿化呼吸道黏膜、解痉等作用，有利于减轻患儿临床症状[5]。近年来，特异性炎性介质受体抗结剂的应用逐渐成为临床防治儿童哮喘的热点。西替利嗪属H1受体阻滞剂之一，能抑制组胺传递，减轻气道变态反应，并降低参与变态反应的血管活性肽活性度，减轻气道炎症[6]。Toll样受体(TLR)为一种固有免疫病原模式识别受体，在巨噬细胞中表达较广泛，可参与免疫炎性反应调节，在哮喘发病中起着重要作用，检测其表达可为疾病病情、疗效评估提供一定参考[7]。本研究选取120例哮喘急性发作期患儿，探究西替利嗪辅助治疗对其肺部通气功能及外周血巨噬细胞中TLR水平的干预效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年4月——2019年5月空军军医大学第二附属医院120例急性哮喘发作期患儿为研究对象，按照随机数字表法分为试验组(n=60)、对照组(n=60)。试验组男34例，女26例; 年龄3～12岁，平均(6.24±1.57)岁; 体质量9～46 kg, 平均(18.14±3.49) kg; 病程1～6 d, 平均(3.29±0.61) d; 病情程度: 重度12例，中度28例，轻度20例。对照组男32例，女28例; 年龄2～12岁，平均(6.52±1.69)岁; 体质量9～47 kg, 平均(18.68±4.04) kg; 病程1～6 d, 平均(3.42±0.70) d; 病情程度: 重度15例，中度27例，轻度18例。2组一般资料(体质量、年龄、性别、病程、病情程度等)比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有均衡可比性。本研究经医院伦理委员会批准。纳入标准: 符合《支气管哮喘防治指南》[8]中哮喘有关诊断标准; 存在喘息、咳嗽、肺部哮鸣音等临床症状; 处于急性发作期; 入组前未采用抗哮喘药物治疗; 患儿家属知晓本研究方案，并知情同意。排除标准: 合并肺部发育不良、慢性阻塞性肺炎、肺结核、气道异物、支气管炎、咽炎、过敏性鼻炎患儿；合并肾、心、肝等脏器功能严重障碍患儿; 合并精神系统疾病、血液系统疾病、呼吸道感染患儿; 过敏体质患儿。

1.2 方法

2组均予以平喘、吸氧、止咳、祛痰、维持酸碱与水电解质平衡、抗感染(伴有感染患儿)等常规治疗。对照组: 予以布地奈德(鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20030987)雾化吸入治疗, 0.5～1.0 mg/次, 2次/d, 吸入后常规漱口，持续治疗5 d。试验组: 在对照组基础上应用西替利嗪(鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20000379)口服辅助治疗。≤5岁患儿予以2.5～5.0 mg/次, >5岁患儿予以10 mg/次，均为1次/d, 持续治疗5 d。

1.3 检测方法

抽取患儿晨起时空腹静脉血样3 mL, 取上清液后﹣20 ℃环境中保存，之后取300 μL的抗凝全血，分别加入抗TLR4-PE、抗TLR2-PE、抗TLR1-PE(质量浓度均为10 mg/L), 再通过甲酸溶血后以美国贝克曼库尔特公司提供的CytoFLEX型流式细胞仪测定外周血巨噬细胞中TLR4、TLR2、TLR1水平，有关操作均由医院专门检测人员严格依据试剂盒说明书执行。

1.4 疗效评定标准

治疗5 d后对疗效进行评定，患儿喘息、咳嗽、肺部哮鸣音等临床症状已基本消失，偶有轻度哮喘不需用药但能自行缓解，第1秒呼气量(FEV1)较治疗前增高>35%为临床控制; 临床症状显著缓解，但仍需应用支气管扩张剂或糖皮质激素, FEV1较治疗前增高25%～35%为显效; 临床症状有所缓解，仍需应用支气管扩张剂或糖皮质激素, FEV1较治疗前增高15%～<25%为有效; 临床症状未见缓解, FEV1较治疗前增高<15%为无效。总有效率=(临床控制+显效+有效)/总例数×100%[9]。采用日本捷斯特公司的CHESTAC-8800型肺功能测定仪测定肺部通气功能。

1.5 观察指标

对比2组疗效、临床症状消失时间、不良反应。观察治疗前、治疗5 d后肺部通气功能[FEV1、用力肺活量(FVC)、呼气高峰流量(PEFR)]、外周血巨噬细胞中TLR1、TLR2、TLR4水平的变化。

1.6 统计学分析

2 结 果

2.1 疗效

试验组治疗5 d后总有效率为91.67%, 高于对照组的75.00%, 差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组疗效比较 [n(%)]

与对照组比较, *P<0.05。

2.2 临床症状消失时间

试验组喘息、咳嗽、肺部哮鸣音消失时间较对照组短，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组临床症状消失时间比较 d

与对照组比较, *P<0.05。

2.3 肺部通气功能

2组治疗前FEV1、FVC、PEFR水平相比，差异无统计学意义(P>0.05); 2组治疗5 d后FEV1、FVC、PEFR水平较治疗前提高，且试验组显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4 外周血巨噬细胞中TLR1、TLR2、TLR4水平

2组治疗前外周血巨噬细胞中TLR1、TLR2、TLR4水平对比，差异无统计学意义(P>0.05); 2组治疗5 d后外周血巨噬细胞中TLR1、TLR2水平较治疗前提高，且试验组高于对照组, TLR4水平较治疗前降低，且试验组显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表3 2组肺部通气功能比较

FEV1: 第1秒呼气量; FVC: 用力肺活量; PEFR: 呼气高峰流量。与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

表4 2组外周血巨噬细胞中TLR1、TLR2、TLR4水平比较

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.5 不良反应

对照组咽喉肿痛1例，恶心呕吐 3例，头晕乏力1例，腹痛腹泻2例，嗜睡1例; 试验组咽喉肿痛1例，恶心呕吐2例，腹痛腹泻1例。试验组不良反应发生率为6.67%, 与对照组的13.33%比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

哮喘属于儿童常见病，可于任何年龄段发病，但多数始发于5岁以前，患儿常伴随有呼吸困难，若未及时合理治疗，可对其生命健康造成严重影响[10]。目前，临床普遍认为气道高反应性及变态反应在哮喘发病中具有重要作用[11-12]。治疗哮喘应以减轻气道高反应性与呼吸道炎症为主，原则为去除哮喘发病诱因、阻止其急性发作、预防并发症及哮喘复发等[13]。布地奈德雾化吸入后可迅速对靶器官起到强效抗炎作用，且雾化吸入能提升布地奈德局部浓度，并起到解痉、祛痰、湿化呼吸道黏膜等作用，从而减轻患儿的临床症状[14-15]。但临床实践发现，单纯应用布地奈德易产生耐药性，且疗效仍存在较大提高空间。

近年来，临床逐渐重视特异性炎性介质受体抗结剂在哮喘治疗中的作用，王翠华[16]研究指出，对小儿哮喘患儿应用H1受体阻滞剂联合糖皮质激素雾化吸入治疗可显著减轻临床症状，缓解机体炎症反应，改善肺功能。本研究中，试验组治疗5 d后总有效率、FEV1、FVC、PEFR水平高于对照组，喘息、咳嗽、肺部哮鸣音消失时间短于对照组(P<0.05), 表明应用西替利嗪辅助治疗能增强疗效，提升肺部通气功能，促进患儿康复。分析原因为西替利嗪可阻止组胺传递，减轻由于组胺造成的气道变态反应。同时，西替利嗪对前列腺素、血小板激活因子、白三烯均有一定抗拮作用，并能抑制肥大细胞及嗜酸粒细胞脱颗粒，从而减轻气道高反应性，还能阻止炎性细胞活化及释放，降低细胞间黏附因子表达，减轻炎性反应。此外，其还能抑制血管活性肽活性，减弱炎症因子对体内嗜酸粒细胞产生的趋化作用，降低血液内中性粒细胞、嗜酸粒细胞活性，阻止白三烯生成，稳定肥大细胞膜，经多种途径缓解气道炎症，减轻患儿临床症状[17-18]。因其治疗哮喘的机制与布地奈德不同，联合使用可发挥协同增效作用，提升疗效。

研究[19]指出，免疫炎性状态失衡于哮喘发病中扮演着重要角色。TLR属固有免疫病原模式识别受体之一，主要包括TLR1、TLR2、TLR4 3种亚型，其中TLR1、TLR2可诱导并调节单核细胞、淋巴细胞分泌生成白细胞介素-10、白细胞介素-4等抗炎细胞因子，起到抗炎作用; TLR4可调节淋巴细胞生成并分泌肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-8、白细胞介素-6等促炎细胞因子，加剧炎症反应[20-21]。佟雪飞等[22]研究指出，哮喘患儿体内TLR1、TLR2水平明显降低, TLR4表达明显增高，造成Th1/Th2淋巴细胞比值失衡，进而导致炎性反应级联扩大，气管黏膜血管通透性和嗜酸性粒细胞聚集性提高，气道平滑肌异常收缩，高反应性增加，加快患儿病情进展。本研究结果发现，试验组治疗5 d后外周血巨噬细胞中TLR1、TLR2水平高于对照组, TLR4水平低于对照组(P<0.05), 表明采用西替利嗪辅助治疗可改善外周血巨噬细胞中TLR水平，亦证实了该方案治疗有效性。推测其原因可能与西替利嗪可增强抗炎效果有关。本研究还显示，2组不良反应均较低。提示西替利嗪辅助治疗具有安全性。分析其原因为西替利嗪服用后分布容积较低，对细胞、组织毒性小，且不经肝脏代谢，对肝脏毒性小，同时不易透过血脑屏障，无明显神经中枢抑制作用。

综上所述，应用西替利嗪辅助治疗能提升哮喘急性发作期患儿的疗效，增强肺部通气功能，改善外周血巨噬细胞中TLR水平，促进患儿康复，且安全性高。但本研究所选样本量少，且均源自一家医院，将来仍需进行大样本、多中心研究。