男性酒依赖患者食欲素A与急性期戒断反应的相关性☆

胡令明 陈旭

食欲素A（orexin-A,OXA），是一种主要由下丘脑外侧分泌的神经肽，可以作用于食欲素1型受体（orexin 1 receptor，OX1R），在酒精依赖形成、戒断反应以及复饮中起关键作用[1-3]。动物研究发现，给予大鼠反复投喂可卡因，其伏隔核（nucleus accumbens septi,NAc）处OXA受体表达显著增高，而且这种变化是在大鼠成瘾之后形成的[4]。大鼠戒断反应中负性情绪及厌恶状态的产生与外侧丘脑食欲素mRNA水平增加有关[5]，并且使用OX1R拮抗剂可以明显减轻啮齿类动物依赖模型的躯体戒断反应[6]。临床研究发现慢性酒依赖患者血浆OXA浓度越高，其戒断反应越严重，并且治疗后患者戒断反应会随着OXA浓度降低而逐渐减轻[7]。但是目前国内外关于OXA与酒依赖患者戒断反应和心理渴求的报道较少，且多为动物实验。本研究分析男性酒依赖患者血浆OXA水平与戒断反应及心理渴求之间的相关性，以进一步阐述其与酒精戒断综合征（alcohol withdrawal syndromes，AWS）的关系，并为探索酒依赖相关生物学指标提供思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象 患者组均来自于2017年7月至2018年12月山东省精神卫生中心成瘾医学科住院治疗的酒依赖患者。纳入标准：①男性，年龄18～60岁；②符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems,ICD-10）中酒精依赖诊断标准；③入组前6 h内有饮酒行为；④能够配合完成研究的相关评估和检查。排除标准：①共患进食障碍、精神分裂症、双相障碍等精神障碍，或其他物质使用障碍者；②既往或现在患有严重、不稳定的躯体疾病者；③前4周内参与其他临床研究者。最终收集60例患者。

对照组招募自山东省精神卫生中心附近社区居民。纳入标准：①男性，年龄18～60岁；②年龄及文化程度与患者组相匹配；③使用密歇根酒依赖筛查问卷排除酒依赖疾病；④入组前近1周无饮酒行为；⑤能够配合完成研究的相关评估和检查。排除标准：①既往或目前符合ICD-10中使用精神活性物质所致精神障碍及其他精神疾病的诊断；②既往或目前患有严重、不稳定的躯体疾病；③有精神药物使用史；④前4周内参与其他临床研究者。最终收集60名对照。

所有受试者本人或家属签署知情同意书。本研究经山东省精神卫生中心伦理委员会审核批准。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集与临床症状评估 采用自制人口学调查问卷收集患者组和对照组的年龄、受教育年限、职业及婚姻状况等社会人口学资料，以及患者的酒依赖病程和近30 d酒精日均消耗量（g）。分别在入组时和治疗后，采用修订版临床酒精戒断症状评定量表 （the revised clinical institute withdrawal assessment for alcohol scale， CIWA-Ar）评定患者酒精戒断反应严重程度，根据患者入组时CIWA-Ar得分分为轻度戒断组（0～9分）、中度戒断组（10～18 分）、重度戒断组（＞18 分）[8]。 采用视觉模拟量表评分（visual analogue scale，VAS）评定患者心理渴求程度，该评分分为11个等级（0～10分），得分越高表示心理渴求程度越高[9]，临床医师采用统一指导语，由患者自己评定VAS得分。研究前对实施量表评估的1名临床医师进行CIWA-Ar和VAS使用培训。

1.2.2 OXA与血生化检测 患者组在入组时和治疗后，于晨7:00使用EDTA抗凝管抽取2管空腹静脉血3～5 mL。其中1管血在4℃下3000 r/min离心20 min，吸取上清液-70℃储存。OXA浓度测定（上海贤绵生物科技有限公司完成）依照酶联免疫法，使用辣根过氧化物酶标记，恒温箱孵育60 min后加入终止液，15 min后在450 nm波长处测定吸光度，计算OXA浓度。另1管送至山东省精神卫生中心检验科进行血生化检测（日立7180全自动生化分析仪），包括总胆固醇（total cholesterol,TC）、肌酸激酶（creatine kinase,CK）、谷丙转氨酶（alanine transaminase,ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase,AST）、血糖、血钾等指标。对照组仅要求在入组时抽取清晨空腹静脉血，检测OXA浓度及血生化指标，步骤同上。

1.2.3 药物治疗 采用开放性的研究方法，对患者进行2周戒断治疗。研究组患者均口服地西泮30 mg/d进行替代治疗，1周左右逐渐减量。同时肌注维生素B120.5 mg/d、口服维生素B160 mg/d营养神经，并纠正水、电解质紊乱及营养支持[9]。患者如出现精神病性症状加用小剂量抗精神病药，心动过速加用普萘洛尔20～60 mg/d，胃肠道反应加用维生素B630～60 mg/d，肝功能损伤加用甘草酸二铵肠溶胶囊450 mg/d、水飞蓟宾葡甲胺0.6 g/d等对症处理。治疗中止标准：发生严重不良反应及不良事件；体格检查或实验室检查存在异常，经主治及以上医师评判不宜继续观察；患者或监护人要求退出。

1.3 统计学方法 采用IBM SPSS Statistics 22.0进行数据分析。年龄、CIWA-Ar和VAS得分、OXA浓度、血钾水平等均符合正态分布，用x±s描述，两组比较用独立样本t检验，三组比较采用方差分析（LSD法两两比较）；近30 d饮酒量、TC、CK、ALT、AST、血糖水平不符合正态分布，用M（QL，QU）描述，两组比较采用Mann-Whitney U检验，三组比较用Kruskal-Wallis H检验 （两两比较采用Bonferroni法校正）。患者组治疗前后OXA的比较采用配对样本t检验。患者入组时血浆OXA与CIWA-Ar和VAS评分的关系采用Pearson相关分析。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 社会人口学资料 患者组与对照组均为男性，两组年龄（t=-0.36，P=0.72）、受教育年限（t=-1.78，P=0.08）、职业（）及婚姻状况（）等方面未见统计学差异（表 1）。

表1 患者组与对照组社会人口学资料

2.2 OXA水平与血生化指标 患者组与对照组血浆OXA浓度具有统计学差异 （t=40.41，P＜0.01）。患者组TC、CK、ALT、AST、血糖水平均高于对照组（均 P＜0.05），血钾水平低于对照组（t=-3.88，P＜0.01）（表 2）。

表2 入组时患者组与对照组的食欲素A和血生化指标

2.3 不同戒断反应严重程度酒依赖患者的临床特征和OXA水平 入组时不同戒断反应患者间血浆OXA水平具有统计学差异 （F=4.67，P=0.01），轻度戒断组OXA水平低于中度或重度戒断组（均P＜0.05），中度和重度戒断组间OXA水平无统计学差异（P＞0.05）。三组间年龄、酒依赖病程、近30 d饮酒量、TC、CK、ALT、AST、血糖、血钾差异均无统计学意义（均 P＞0.05）（表 3）。

2.4 治疗前后患者组OXA水平、CIWA-Ar和VAS评分 在2周治疗中有13例患者不配合 治疗或提前出院，11例出现严重并发症而退出研究，故最终完成治疗共36例。患者组治疗前后比较，血浆 OXA 浓度（t=3.42，P＜0.01）、CIWA-Ar评分（t=9.72，P＜0.01）、VAS 得分（t=6.72，P＜0.01）等具有统计学差异（表4）。

表3 入组时不同戒断反应患者的一般情况、食欲素A水平和生化指标

2.5 血浆OXA水平与酒精戒断反应、心理渴求的相关性 在入组时患者血浆OXA浓度与CIWAAr评分（r=0.34，P＜0.01）和 VAS 评分（r=0.47，P＜0.01）存在统计学相关性。

表4 患者组治疗2周前后食欲素A水平、CIWA-Ar和VAS评分

3 讨论

酒精戒断综合征是严重危害酒依赖患者身心健康的一组症候群，也是戒除酒依赖的关键。本研究探讨急性戒断期男性酒依赖患者血浆OXA浓度与戒断反应和心理渴求之间的相关性，为防治酒精戒断反应和渴求提供临床线索。

本研究以外周静脉血OXA作为观察指标。相关研究表明血浆OXA浓度可以大致反映脑内OXA的水平[10]。本研究发现，男性酒依赖患者治疗前血浆OXA浓度与对照组相比明显增高，并且轻度戒断反应者血浆OXA水平明显低于中度和重度戒断反应者，在治疗前患者血浆OXA水平与CIWA-Ar得分，即酒精戒断反应严重程度呈正相关。ZIÓŁKOWSKI等[7]研究发现OXA可能参与酒依赖患者戒断反应的发生、发展，并有调节酒精戒断反应严重程度的作用；动物研究发现，OXA与动机行为、植物神经功能紊乱和情绪管理等方面密切相关[11]，并且依赖模型动物的不同脑区OXA及其受体水平存在差异[12]。关于戒断反应的机制，目前研究认为与 N-甲基-D-天冬氨酸 （N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体功能上调和 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）过度激活有关[13]。研究表明OXA能神经元与GABA能神经元、多巴胺能神经元及去甲肾上腺素能神经元之间形成网络调节，可以在戒断反应中发挥作用[2]。另外动物实验表明，在大鼠依赖模型的海马背侧区注射OX1R拮抗剂SB-334867，可以减轻其部分躯体戒断反应[6]。

复饮是酒依赖患者中常见现象，其原因涉及生物、心理和社会多个领域，其中强烈的心理渴求是重要诱因之一[14-15]。本研究发现男性酒依赖患者治疗前血浆OXA水平与心理渴求程度存在显著正相关，该结果与动物模型研究结果相一致。动物实验发现，OXA可以作用于犒赏系统和海马—边缘系统，增强觅酒行为和心理渴求[2，16]；小鼠下丘脑外侧区（lateral hypothalamus area，LHA）食欲素能神经元活化，可以使其产生强迫性觅药和自我给药等行为[17]。本研究对患者应用VAS并统一指导语进行心理渴求程度的评估，该方法简便易行，但是对患者渴求程度的具体信息反应较为单一。既往研究显示，使用OX1R拮抗剂可以消除线索诱导的酒精渴求行为[18]，并且海马区OXA可以作用于磷脂酶β—细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）通路，具有调节记忆和认知功能的作用[19]，因此患者心理渴求的评估需要更加全面。本研究从生理角度探究OXA与渴求的相关性，但既往研究发现神经肽Y等也具有调节酒精渴求等的作用[14]，故OXA与脑内其他神经肽在渴求方面的相互作用同样需要重视。

本研究不足主要包括：纳入的患者数量偏少，未分析患者院前其他可能影响OXA分泌的因素，故有可能造成结果的偏倚；VAS作为心理渴求测量方法虽简便易行，但是可能会由于患者存在明显的戒断反应或者对住院治疗排斥，而产生评分结果偏倚。既往关于OXA及OX1R在戒断反应中的作用已在动物模型中广泛研究，但是在临床研究中缺乏深入探究。未来研究在阐明OXA与酒精戒断反应和心理渴求关系方面，需进一步扩大样本量，更加严格地限制干扰因素，结合更多客观的方式评定心理渴求程度。

致谢：感谢在本研究中负责样本采集的山东省精神卫生中心12病区全体护士，感谢负责样本处理的潘云梦、李晓童、张雨晨等同学。