单双相抑郁障碍前额叶—纹状体通路gamma频段效能连接差异☆

贾凤南 汤浩 刘晓雪 张思启 卢青 姚志剑○☆

近年研究认为γ-氨基丁酸 （γ-aminobutyric acid，GABA）神经元在精神疾病的发病机制中起着重要作用，脑电中gamma频段的产生与GABA神经元密切相关[1]。研究发现，gamma频段神经活动参与多种视觉信息加工及认知功能处理过程，如学习、注意、记忆等[1]。脑电图相关的研究发现，双相障碍I型与II型患者皮层脑电活动的差异性在gamma频段最显著，提示gamma频段对静息状态下脑活动异常的识别可能更具优势[2]。研究发现单相及双相障碍患者与快感缺失及奖赏刺激密切相关的前额叶—纹状体环路存在异常[3]，但关于单、双相抑郁障碍患者在静息态下该环路的神经电生理差异目前尚不清晰。本研究结合脑磁图和格兰杰因果模型方法探究单、双相抑郁在静息状态下该环路gamma频段效能连接的差异性，以寻找区分单、双相抑郁的电生理学指标。

1 对象与方法

1.1 研究对象 患者组为2009年5月至2014年5月在南京脑科医院住院的单双、相抑郁障碍患者。

1.1.1 单相抑郁组 入组标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，DSM-Ⅳ）抑郁障碍诊断标准；②年龄20～45岁，右利手；③汉族，智力正常；④17项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD-17）评分 ＞18分，贝克拉范森躁狂量表 （Beck La Fiansen mania rating scale，BRMS） 得分 ＜5 分；⑤未曾服用过精神科药物，或自行停药至少2周。排除标准：①既往或现患有其他精神疾病；②患有脑器质性病变；③有严重心、肝、肾功能不全及控制不良的糖尿病等重大躯体疾病史；④有磁共振及脑磁图扫描禁忌者；⑤妊娠期、哺乳期或计划妊娠妇女。单相抑郁组共收集25例患者，因不能完成扫描、头动或数据异常不符合标准而排除2例，最终纳入23例。

1.1.2 双相抑郁组 入组标准：①符合DSM-Ⅳ双相障碍抑郁发作诊断标准；②年龄20～45岁，右利手；③汉族，智力正常；④HAMD-17评分 ＞18分，BRMS得分 ＜5分；⑤未曾服用过精神科药物，或自行停药至少2周。排除标准同单相抑郁组。双相抑郁组共收集15例患者，因不能完成扫描、头动或数据异常不符合标准而排除4例，最终纳入11例。

1.1.3 对照组 2009-2014年招募南京脑科医院的职工为对照。入组标准：①无精神疾病和神经系统疾病；②无精神疾病家族史；③年龄20～45岁，右利手；④与患者年龄、受教育程度相匹配，与患者组居住地相同或相近；⑤HAMD-17评分 ＜7分。排除标准同单相抑郁组。共收集23名对照，因数据异常不符合标准而排除2名，最终纳入21名。

1.2 研究方法

1.2.1 临床评定 使用HAMD-17评定受试者抑郁症状，爱丁堡利手测试评定利手情况。为保证一致性，所有受试者临床评定均由同一名精神科副主任医师于影像学检查当天完成。

1.2.2 脑磁图记录和核磁共振平扫 采用CTF-275信道全头型MEG系统（加拿大VSM医疗技术公司）采集脑磁图信号，以双侧耳前鼻根作为定位点，取样率600 Hz，监控垂直及水平眼电图并自动除去超过150 μV的信号。记录前后均进行头定位，排除头部移动造成的误差。静息态扫描时无刺激任务，嘱受试者保持清醒、闭眼，仰卧于检查床保持静止不动，平静呼吸，尽量不做系统性思维活动。持续扫描4 min。

完成脑磁图记录后所有受试者均进行磁共振定位。扫描前用外科导航定位标志固定于双侧耳前鼻根（脑磁图定位点），作为脑磁图与磁共振融合点。磁共振扫描应用美国GEsignaNV/I1.5T超导型磁共振仪，选用正交头颅线圈。行三维扰相梯度回波序列（3D-SPGR）扫描，得到T1梯度回波（T1-PGR）轴位图像，扫描参数：视野（FOV）为240 mm×240 mm×162 mm，矩阵为 256×256×54，脉冲重复时间33.33 s，脉冲回波时间 9 ms，反转时间0，平均指数1，成像频率63.84 Hz。

1.2.3 磁源影像预处理 运用fieldtrip方法（http://www.fieldtriptoolbox.org/）对原始数据进行转换。对于传感器水平的数据，按照fieldtrip工具包要求的格式读取原始数据，对信号进行带通滤波和去噪，通过人工检查和设置方差阈值等方法去除伪迹。采用基于时间的独立成分分析（temporal independent component analysis，tICA）算法进一步人工去除伪迹和噪声。去除噪声后，修复ICA过程中去除的成分信号及去伪迹过程中去除的通道信号。然后对磁共振扫描得到的结构像进行处理，并采用最小范数估计（minimum-norm estimate，MNE）算法进行源重建以获得偶极子的信号。

1.2.4 格兰杰因果模型 ①感兴趣脑区选择及信号提取：选择眶额回 （orbitalfrontal cortex,OFC）、腹侧纹状体 （ventral striatum，VS）、 前扣带回（anterior cingulated cortex，ACC）、 腹内侧前额叶（ventromedial prefrontal cortex，VmPFC） 作为感兴趣区，并通过AAL模板对应提取相关网络的时间序列信号。②主成分分析 （principal components analysis，PCA）：由于源重建后，单个感兴趣区内偶极子的数目较多，提取出来的时间序列维度较大不便于直接进行分析，因此对信号进行PCA以降维，同时保留90%的有用信息。③分频及希尔伯特包络：对PCA之后的信号进行巴特沃斯滤波，gamma（30～48 Hz）频段为感兴趣频段，再对gamma频段信号分别进行希尔伯特包络（Hilbert envelope），以降低信号对噪声的敏感度。④在每个频段下，对感兴趣区之间计算全时长10 s的效能连接值。

1.3 统计学方法 使用SPSS 19.0进行统计分析。采用单因素方差分析对效能连接值进行组间比较，组间比较采用LSD法。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 一般资料 单相抑郁组23例患者，男13例，女 10 例，年龄（32.0±8.2）岁，受教育年限（13.0±2.3）年，HAMD-17 总分 18～32 分，平均（25.4±4.3）分，病程 13～37 月，平均（20.7±7.5）月。 双相抑郁组 11例患者，男 6例，女 5例，年龄（34.0±9.0）岁，受教育年限（13.0±1.0）年，HAMD-17总分24～30 分，平均（25.5±3.6）分，病程 13～62 月，平均（26.7±10.3）月。 对照组 21名，男 10名，女 11名，年龄（34.0±9.0）岁，受教育年限（14.6±1.4）年，HAMD-17总分 0～4分，平均（2.6±0.5）分。3 组受试者性别 （=0.367，P=0.832）、 年龄 （F=1.666，P=0.198）、受教育年限（F=1.410，P=0.252）差异无统计学意义。单相抑郁组与双相抑郁组病程（t=1.760，P=0.142）、HAMD-17 总分（t=-0.179，P=0.859）的差异均无统计学意义。

2.2 前额叶—纹状体通路gamma频段效能连接左侧 ACC-OFC（F=5.042，P=0.010）、左侧 ACC-VS（F=3.453，P=0.039）及右侧 VS-ACC（F=3.300，P=0.045）的效能连接在3组间具有统计学差异（表1）。两两比较：与单相抑郁组相比，双相抑郁组左侧ACC-OFC连接差异无统计学意义（P＞0.05），左 侧 ACC-VS 连 接 （P=0.012）及右侧VS-ACC 连接（P=0.037）增强（图 1）；与对照组相比，单相抑郁组左侧ACC-OFC连接（P=0.006）减弱（图2），左侧 ACC-VS和右侧 VS-ACC连接差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组相比，双相抑郁组左侧ACC-VS的连接（P=0.023）增强（图 3），左侧ACC-OFC和右侧VS-ACC的连接差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

本研究结合脑磁图和格兰杰因果模型方法探究静息状态下单、双相抑郁障碍患者前额叶—纹状体环路gamma频段效能连接的差异性，结果发现双相抑郁组较单相抑郁组右侧VS-ACC、左侧ACC-VS效能连接增强，单相抑郁组较对照组左侧ACC-OFC效能连接增强，双相抑郁组较对照组左侧ACC-VS功能连接增强。

抑郁症患者以情绪低落为核心症状，表现为对正性情感体验不能[4]。前额叶—纹状体环路与正性刺激处理相关，从皮层投射到纹状体的神经纤维中95%是GABA能神经元，因此GABA能神经元异常放电导致皮层—边缘系统功能紊乱，可能是快感缺失的电生理学机制[5]。NMDA受体功能低下以及GABA能神经元异常去同步化放电与精神分裂症患者gamma神经震荡减弱有关，而缓解期精神分裂症患者快感缺失程度与高频gamma波活动呈负相关。既往研究发现单、双相抑郁障碍患者前额叶—边缘—纹状体系统活动存在差异性[6]。提示抑郁症患者不能有效体验正性刺激与该环路功能减弱有关。但本研究发现单相抑郁组较对照组左侧ACC-OFC效能连接增强，而双相抑郁组较对照组左侧ACC-VS连接增强，提示单、双相抑郁患者病理环路的异常活动存在差异，单相抑郁障碍患者主要为皮层与皮层下结构功能失调，而双相抑郁障碍患者则以皮层下功能活动过度增强为主，这为区分单、双相抑郁提供了较好的电生理指标。

表1 3组前额叶—纹状体通路gamma频段效能连接值（×10-3）

图1 单相抑郁组与双相抑郁组效能连接值比较 VS表示腹侧纹状体，ACC表示前扣带回，红线表示双相抑郁组较单相抑郁组连接增强，蓝线表示双相抑郁组较单相抑郁组连接减弱

图2 单相抑郁组与对照组效能连接值比较 OFC表示腹内侧前额叶，ACC表示前扣带回，蓝线表示单相抑郁组较对照组连接减弱

图3 双相抑郁组与对照组效能连接值比较 VS表示腹侧纹状体，ACC表示前扣带回，红线表示双相抑郁组较对照组连接增强

gamma神经网络震荡产生依赖于GABA受体介导的抑制性中间神经元相互连结，而下调抑制性中间神经元的NMDA受体活性可以增加皮层gamma震荡水平[7]。 文献报道氯胺酮通过阻滞NMDA受体发挥抗抑郁作用，而氯胺酮上调静息状态下gamma神经元震荡水平，提示gamma神经震荡异常发放与兴奋性神经递质谷氨酸及抑制性神经递质GABA失衡有关[8]。研究发现深部脑刺激能够降低难治性抑郁症患者执行工作记忆任务时gamma频段能量，且gamma频段能量下降程度可作为抗抑郁疗效的脑电图标记[9]，提示gamma频段活动抑制在患者症状改善中起重要作用。静息态gamma频段研究发现，双相抑郁障碍较单相抑郁障碍患者额叶活动减弱，双侧颞叶活动增强[10-11]，由此推测双相抑郁障碍患者较单相抑郁障碍患者前额叶皮层对皮层下边缘系统调控减弱。而本研究从功能连接角度证实了这一假设，且进一步分析发现，与单相抑郁组相比，双相抑郁组ACC-VS效能活动异常增强。本研究结果验证了在gamma频段，双相抑郁障碍与单相抑郁障碍患者前额叶—纹状体环路调控功能存在缺陷，进一步发现双相抑郁障碍较单相抑郁障碍患者的较高级脑区对皮层下结构调控功能损害程度更高，推测这与临床上双相抑郁障碍患者抑郁症状较重，且抗抑郁治疗效果欠佳有关。

综上所述，本研究运用脑磁图和格兰杰因果模型方法发现单、双相抑郁障碍患者在gamma频段前额叶—纹状体效能连接存在差异性，单相抑郁障碍患者高级脑区调控能力下降，而双相抑郁障碍患者主要体现在皮层下结构过度激活。提示异常gamma频段连接可能是区分单、双相抑郁患者的电生理学标记。但本研究样本量较小，且未分析其连接效能与临床症状的相关性。在将来的研究中需扩大样本量，进一步分析单、双相抑郁障碍患者临床症状相关的脑电生理学机制。