双歧杆菌三联活菌胶囊联合二甲双胍治疗对结直肠癌合并2型糖尿病患者血糖控制和临床疗效

2020-05-09杨怀勇黎麟达

昆明医科大学学报 2020年4期

杨怀勇，黎麟达

（1）云南省肿瘤医院药剂科，云南昆明 650118；2）昆明医科大学第一附属医院妇科，云南昆明 650032）

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是世界范围内与癌症相关的主要死亡原因之一[1]。在一些经济转型的国家，如亚洲、东欧等地以及一些南美洲国家中，结直肠癌发病率持续上升[2-3]。2015年中国癌症统计数据显示:我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中位居第5位，且结肠癌的发病率逐年上升[4]。二型糖尿病也是世界范围内发病率逐年升高的代谢类流行疾病，城市化、老龄化、肥胖和遗传易感性是可能影响二型糖尿病发病率的4个主要因素。对糖尿病与结直肠癌的统计分析表明，糖尿病可增加21%～26%的结直肠癌风险[5]。糖尿病相关的胰岛素抵抗、高血糖症以及高胰岛素血症均与癌症的发生和发展有着密切的关联[6]。

二甲双胍是一种双胍类口服降血糖药，主要用于糖尿病的初始降糖治疗。多项来自体内和体外的研究证据表明二甲双胍能够抑制癌细胞生长，降低癌症风险。二甲双胍通过激活腺苷酸活化蛋白激酶参与调控肿瘤信号通路[7]，激活抑癌基因LKB1[8-9]。二甲双胍还可抑制结肠上皮增生和结直肠异常隐窝病灶的形成[10]。有研究表明患有结直肠癌的糖尿病患者，在结直肠癌手术后口服二甲双胍与其它降糖方案相比，总死亡率及结直肠癌相关死亡率均显著降低[11]。

由于结直肠癌术中对肠道会造成严重的创伤，从而引发肠道微生态平衡失调，术后仅给予常规治疗及奥沙利铂进行治疗易发生腹泻、感染等并发症，影响预后，适当使用益生菌类制剂有利于肠道菌群恢复和肠粘膜修复。近年来对宏基因组的分析研究表明，二型糖尿病与肠道菌群失调相关，益生菌的摄入能显著改善大鼠二型糖尿病或高糖饮食引起的高血糖和胰岛素抵抗的发生，在人体中益生菌的摄入亦有适度改善宿主血糖的作用。此外有研究表明益生菌制剂双歧杆菌三联活菌胶囊可以有效抑制炎症因子的表达，改善胰岛素抵抗，有利于血糖和糖化血红蛋白达标[12]。在本研究中笔者通过比较二甲双胍单独和二甲双胍联合双歧杆菌三联活菌胶囊治疗方案在在结直肠癌合并二型糖尿病患治疗中的作用，探讨复合益生菌对结直肠癌合并二型糖尿病辅助治疗的可能性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究收集了2018年5月至2019年6月期间云南省肿瘤医院收治的结直肠癌合并二型糖尿病患者23例，其中对照组12例为接受二甲双胍治疗的患者，观察组11例在接受二甲双孤治疗的同时接受复合乳酸菌辅助治疗。受试患者纳入标准：经临床鉴定为结直肠癌合并二型糖尿病，行饮食治疗对血糖控制效果不理想，且尚未用胰岛素或者二甲双胍等双胍类降糖药物进行降糖治疗。排除有1型糖尿病史，以及肠梗阻和严重脱水的患者。观察组和对照组平均年龄和男女比例，差异无统计学意义（P＞0.05）；结直肠癌分期和接受手术治疗情况，差异无统计学意义（P＞0.05）。患者化疗方案和用药虽然针对个人情况有稍微调整，但主要化疗用药基本一致，均为常用的替吉奥和奥沙利铂联合用药，见表1。

1.2 研究方法

所有患者在常规结直肠癌治疗的基础上服用二甲双胍进行二型糖尿病治疗，二甲双胍服用剂量为早晚餐后各1片（500 g）；观察组在服用二甲双胍期间同时双歧杆菌三联活菌胶囊，每次2片，每日两次，分别于早晚餐后30min服用。检测记录观察组和对照组在接受治疗前，治疗2周、4周、8周、12周时的空腹血糖值（FPG）、餐后2 h血糖值（2hBG）、糖化血红蛋白水平（HbA1c）、空腹胰岛素（FINS）和胰岛素抵抗系数（HOMA-IR）并进行比较。FPG、2hBG采用生化分析仪检测。HbA1c通过离子交换法（NGSP，Bio-REX70阳离子交换树脂HPLC方法）测得。FINS采用酶联免疫法（Elisa）法测定。HOMA-IR=FPG（mmol/L）*FINS（mU/L）/22.5；HOMA-β=20 ×FINS，mIU/L）/（FPG，mmol/L）-3.5）（%）。

1.3 统计学处理

数据资料用SPSS软件进行分析，以平均值做数据组间的比较，表示为平均值±误差值。均值的差异显著分析采用Student’t检验。多个时间点两组资料的比较采用重复测量方差分析，不同组间的比较采用独立样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 患者一般资料统计（）Tab.1 General data statistics of the patients（）

2 结果

2.1 患者治疗期间空腹血糖值、餐后2 h血糖值变化

每两周对接受治疗的患者进行空腹血糖和餐后2 h血糖的测定分析。患者在接受治疗治疗期间，空腹血糖值和餐后2 h血糖值均随着治疗时间的延长逐渐降低（P＜0.05，见表2组内方差分析），说明服用二甲双胍能有效降血糖。观察组和对照组相比，双歧杆菌三联活菌的辅助治疗可以更加有效的降血糖空腹血糖（P=0.036）和餐后2 h血糖（P=0.042），在治疗4周到治疗12周，观察组的血空腹血糖值和餐后2 h血糖均值都低于对照组（P＜0.05），说明双歧杆菌三联活菌可以增强二甲双胍的降糖作用，见表2。

表2 患者治疗期间空腹血糖值、餐后2 h血糖值变化（）Tab.2 Changes of fasting blood glucose and 2 h postprandial blood glucose during treatment（）

与对照组比较，*P＜0.05。

2.2 糖化血红蛋白水平、空腹胰岛素和胰岛素抵抗系数变化

糖化血红蛋白水平（HbA1c）是衡量血糖控制的金标准，空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗（HOMA-IR）和胰岛β细胞功能（HOMA-β）是胰岛素抵抗的重要指标。在本研究中我们比较了患者接受治疗前、治疗2周、4周、8周和12周时的HbA1c、FINS、HOMA-IR和HOMA-β的变化。结果如表3、表4所示：随着治疗时间的延长，对照组二甲双胍治疗和观察组二甲双胍联合双歧杆菌三联活菌辅助治疗均可明显降低HbA1c（对照组P=0.043，观察组P=0.037）、FINS（对照组P=0.046，观察组P=0.032）和HOMA-IR（对照组P=0.027，观察组P=0.019）。胰岛细胞功能指数则随着治疗时间的延长有了较大的提高（对照组P=0.038，观察组P=0.017）。说明二甲双胍作为降糖药物对二型糖尿病各项指标的恢复有着积极的作用。而比较观察组和对照组的数据，可发现双歧杆菌三联活菌辅助治疗可加快糖化血红蛋白水平、空腹胰岛素水平的降低（HbA1c，P=0.045；FINS，p=0.039），在治疗第8周时就已经达到观察组治疗12周时的水平。在治疗第4周起观察组HOMA-IR和HOMA-β值与对照组相比差异有统计学意义（P＜0.05），观察组的治疗方案更有利于降低HOMA-IR值和升高HOMA-β指数（HOMA-IR，P=0.024；HOMA-β，P=0.031），见表4。

表3 患者治疗期间糖化血红蛋白水平和空腹胰岛素水平变化（）Tab.3 Patients'HbA1c and fasting insulin levels changed during treatment（）

与对照组比较，*P＜0.05。

表4 患者治疗期间胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能变化（）Tab.4 Insulin resistance and islet beta cell function changed during treatment（）

与对照组比较，*P＜0.05。

2.4 不良反应发生情况

对患者治疗期间的不良反应情况的统计结果表明观察组出现不良反应的例数低于对照组，特别是观察组中腹泻、恶心呕吐和腹胀的症状消失，说明双歧杆菌三联活菌对肠道功能的恢复或许有一定的效果，但由于样本数量少，观察组与对照组比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 不良反应比较［n（%）］Tab.5 A comparison of the adverse reactions ［n（%）］

3 讨论

结直肠癌合并二型糖尿病患者比单结直肠癌患者往往病情更重，更复杂。高血糖和胰岛素抵抗使术后修复和化疗效果相对更差。二甲双胍是广泛使用的初期降糖药物，多项研究证实其对肿瘤有抑制作用。临床研究表明二甲双胍联合化疗药物可以增强化疗药物的抗癌疗效，延长结直肠癌合并二型糖尿病患者的生存时间[13]。但无论是化疗药物还是二甲双胍都对肠道造成很大的负担，化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时也能杀死小肠上皮细胞。二甲双胍治疗对胃肠的副作用也很明显，主要表现为腹泻、胃灼热、恶心、腹痛、腹胀以及干呕[14]。二甲双胍对消化系统产生副作用的机制尚未研究清楚，然而一些研究提出了包括促进小肠上皮分泌血清素，改变肠降血糖素，以及影响葡萄糖、胆盐吸收等多种可能的副作用机制。二甲双胍的结构与5-羟色胺（5-HT3）受体选择性激动剂的结构类似，肠内5羟色胺血清素的分泌可引起恶心、呕吐和腹泻，这些症状与服用二甲双胍引起的症状一致[15]。也有人提出二甲双胍影响了血清素转运或者直接促进类二甲双胍的血清素分泌，增加肠内血清素浓度[16]。服用二甲双胍可影响回肠对胆汁酸的吸收，增加肠内胆汁酸水平。肝肠胆汁酸紊乱是胆固醇、葡糖及内分泌稳态失衡的潜在影响因素[17]。此外肠内二甲双胍滞留还会改变肠粘膜的渗透性，改变肠内微生态稳定性[18]。

相关研究认为，肠道菌群是影响结直肠癌发生的环境因素之一，肠道菌群失调可导致机体代谢能力改变，产生的炎症因子进一步促进结直肠癌的发生[19]。对二型糖尿病患者的肠道菌群的研究亦表明患有二型糖尿病患者肠道有中等程度的肠道菌群失调，在患者肠道内，某些产丁酸的细菌减少，各种机会致病菌的数量增加[20]。补充益生菌或许可以通过调整肠道菌群结构，有利于糖尿病患者和结直肠癌患者的治疗。实际上，益生菌辅助治疗已经应用在多种疾病的治疗上，比如肠道相关疾病如肠梗阻，反复腹泻，内分泌代写相关疾病比如糖尿病，高血糖症[20]，甚至是在癌症治疗领域如肝癌[21]，结直肠癌[22]等癌症的治疗。有研究表明老年2型糖尿病患者每日服用200 mL嗜酸乳杆菌、两歧双歧杆菌和低聚果糖的复合饮料，服用1个月后，测得空腹血糖水平显著降低，同时血液中的高密度脂蛋白胆固醇有所增加[23]。另一项研究表明复配益生菌肠内营治疗对结直肠癌化疗所致肠屏障功能障碍有显著疗效，可修复肠黏膜屏障损伤，增强机体免疫功能，提高患者生活质量[24]。

双歧杆菌三联活菌胶囊是一种复合益生菌制剂，在本研究中笔者将双歧杆菌三联活菌胶囊辅助治疗应用于结直肠癌合并二型糖尿病治疗中，通过与二甲双胍联用来研究其对二甲双胍治疗的协同作用。我们的研究结果表明双歧杆菌三联活菌胶囊联合二甲双胍治疗，可以增强二甲双胍的降血糖作用，降低患者空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白水平，同时对降低胰岛素抵抗和恢复胰岛细胞功能指标均有显著意义。从各项指标的变化来看，较短时间的双歧杆菌三联活菌联合二甲双胍治疗可以达到较长时间二甲双胍单独治疗的水平。此外，双歧杆菌三联活菌胶囊的辅助治疗还可减少患者治疗中不良反应发生，有利于减轻患者治疗过程中的痛苦。